作者：Tony

EGFR-TKI耐藥后的治療選擇一直是困擾肺癌患者的重要難題。如今，我們對(duì)EGFR-TKI耐藥機(jī)制的理解已不再局限于早先的T790M突變，而是逐漸揭示出一個(gè)多維度、多層次的復(fù)雜耐藥網(wǎng)絡(luò)。正是這種耐藥機(jī)制的多樣性和復(fù)雜性，要求我們必須在后續(xù)治療策略上做出改變——從過(guò)去的“單一干預(yù)”轉(zhuǎn)向更全面、更系統(tǒng)的治療模式。

例如，針對(duì)T790M、C797S、MET擴(kuò)增等不同耐藥機(jī)制，臨床上已能采取“一把鑰匙開(kāi)一把鎖”式的精準(zhǔn)打擊，讓部分患者在明確靶點(diǎn)指導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)療效突破。

然而在真實(shí)診療中，仍有約40-50%的患者無(wú)法找到明確的耐藥靶點(diǎn)，或同時(shí)存在多種耐藥機(jī)制。對(duì)于這些更難應(yīng)付的情況，不能再僅依賴針對(duì)單一機(jī)制的靶向治療。近年來(lái)，以“艾托組合抗體”為核心，聯(lián)合化療及抗血管生成藥物的聯(lián)合策略，正為這類患者點(diǎn)亮新的希望。

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艾托組合抗體：全球首個(gè)獲批上市的PD-1/CTLA-4雙功能組合抗體

在抗腫瘤藥物中，我們知道有單抗、雙抗，那么這個(gè)“組合抗體”又是什么？

每個(gè)人體內(nèi)都有抗體，其中一項(xiàng)功能是能夠識(shí)別并幫助免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞，所以能夠支持成為抗腫瘤藥物研發(fā)的目標(biāo)。如果把腫瘤要害比作靶心，“單抗”是針對(duì)腫瘤的一個(gè)靶心，而“雙抗”和“組合抗體”同時(shí)針對(duì)腫瘤的兩個(gè)靶心，雙管齊下，治療效果更加。

以PD-1單抗和CTLA-4單抗為代表的免疫治療改變了腫瘤治療格局，但是單藥治療仍未能滿足臨床需求。

PD-1/CTLA-4雙抗藥物，通過(guò)單一分子實(shí)現(xiàn)對(duì)PD-1和CTLA-4的同時(shí)阻斷，在設(shè)計(jì)上通過(guò)創(chuàng)新技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)1+1＞2的目標(biāo)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性，降低系統(tǒng)性毒性。

“單抗”和“雙抗”都是單一分子，但結(jié)構(gòu)不同；而“組合抗體”是由不同的單抗分子組成，兩者比例穩(wěn)定。如艾帕洛利托沃瑞利單抗（QL1706，簡(jiǎn)稱“艾托組合抗體”），由靶向PD-1的艾帕洛利單抗，和靶向CTLA-4的托沃瑞利單抗，以2:1的比例在同一個(gè)細(xì)胞株內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)。

“艾托組合抗體”示意圖（圖片來(lái)源：齊魯制藥，已獲授權(quán)）

換言之，在和腫瘤細(xì)胞的對(duì)戰(zhàn)中，“單抗”就像是只拿劍的俠客；“雙抗”則是一手拿劍、一手拿刀的俠客；“組合抗體”是從小培養(yǎng)的雙胞胎組合，共同成長(zhǎng)又各有所長(zhǎng)，一人拿劍，一人拿刀，共同對(duì)敵。

那么，若是兩個(gè)單抗藥物聯(lián)用，和“組合抗體”又有什么區(qū)別呢？

比如“艾托組合抗體”在設(shè)計(jì)上同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4兩個(gè)靶點(diǎn)；而近期獲批用于肺癌治療的“雙免疫療法”，即納武利尤單抗（O藥）與伊匹木單抗（Y藥）的“O+Y組合”，同樣也是PD-1和CTLA-4兩個(gè)靶點(diǎn)的組合。這個(gè)“組合抗體”和“O+Y組合”是否差不多呢？

?22%的肺癌患者生存期超6年！新獲批的這一療法有望讓患者實(shí)現(xiàn)“去化療”

經(jīng)典的CheckMate-227研究開(kāi)啟了肺癌“O+Y組合”方案的探索之路，為患者帶來(lái)了生存獲益的顯著改善。在PD-L1陰性肺癌患者和單免治療后進(jìn)展患者的免疫治療再挑戰(zhàn)研究中，“O+Y組合”也釋放了積極信號(hào)。

但在臨床實(shí)踐中，“O+Y組合”可能導(dǎo)致更高的免疫相關(guān)不良事件，而且無(wú)論如何雙免疫的價(jià)格都比單免疫更貴，治療的便利性也更差一些，這都限制了該聯(lián)合方案的應(yīng)用。

相比于兩種單抗聯(lián)合治療，就像兩個(gè)不熟悉的俠客聯(lián)手殺敵一般，缺乏默契；“艾托組合抗體”更像是兩個(gè)從小長(zhǎng)大的雙胞胎，心有靈犀，配合默契，而且這對(duì)雙胞胎從小獨(dú)立培養(yǎng)，能夠充分發(fā)揮天性，強(qiáng)壯的更強(qiáng)壯，靈活的更靈活，最終通過(guò)特殊的技術(shù)平臺(tái)讓它們?cè)跈C(jī)制上完美配合，從而保證療效最大化。

同時(shí)，因?yàn)镃TLA-4抗體毒副作用較大，“艾托組合抗體”在體內(nèi)維持正常PD-1抗體暴露量的同時(shí)，減少CTLA-4抗體的暴露時(shí)間，從而減少了不良反應(yīng)。就像是PD-1抗體是擅長(zhǎng)使劍的劍客，CTLA-4抗體是擅長(zhǎng)用刀的刀客，兩者配合降低了腫瘤對(duì)不同武器產(chǎn)生耐藥而逃竄的可能性，不過(guò)刀客的殺傷力很猛，卻更容易誤傷平民，所以從機(jī)制上給它戴了個(gè)“緊箍咒”，殺瘋了就念咒，讓它收著點(diǎn)出刀。

目前，“艾托組合抗體”除了已經(jīng)獲批的宮頸癌適應(yīng)癥外，還在肺癌、肝癌、腎癌、食管癌等多個(gè)瘤種中展開(kāi)研究，表現(xiàn)十分全能。

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“艾托組合抗體”攻克EGFR-TKI耐藥

前期研究顯示，免疫治療聯(lián)合化療和抗血管生成治療在EGFR-TKI耐藥患者中的應(yīng)用取得了一定進(jìn)展，然而，這些治療方案的安全性挑戰(zhàn)仍然顯著。

在此背景下，DUBHE-L-201研究隊(duì)列5開(kāi)創(chuàng)性地將含鉑雙藥化療、抗血管治療與“艾托組合抗體”聯(lián)用。在2024年ESMO Asia大會(huì)上公布的研究結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率（ORR）為54.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.5個(gè)月，更為重要的是，在長(zhǎng)期隨訪中觀察到中位總生存期（OS）達(dá)到26.5個(gè)月，這一數(shù)據(jù)令人振奮[1-2]。

生存曲線

在EGFR-TKI耐藥后非小細(xì)胞肺癌的免疫治療領(lǐng)域：

• 探索信迪利單抗聯(lián)合化療和抗血管生成藥物的ORIENT-31研究，患者中位PFS為7.2個(gè)月，中位OS約為21.1個(gè)月[3]；
• 探索依沃西單抗（AK112）聯(lián)合化療的HARMONi-A研究，患者中位PFS為7.1個(gè)月，中位OS約為17.1個(gè)月[4]（分析時(shí)OS數(shù)據(jù)尚不成熟，目前已達(dá)OS臨床終點(diǎn)，詳細(xì)數(shù)據(jù)尚未披露）。

相較而言，采用“艾托組合抗體”聯(lián)合化療及抗血管藥物的創(chuàng)新組合，可以為EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)持續(xù)的免疫治療獲益，特別是OS超過(guò)兩年的突破性結(jié)果，標(biāo)志著這一治療策略為患者提供了一個(gè)極具前景的新選擇。

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“艾托組合抗體”：療效突破與安全性并重

前面介紹的如ORIENT-31研究和HARMONi-A研究采用的化療聯(lián)合抗血管藥物及PD-1抗體的方案，雖然顯示出了療效提升，但其中位PFS僅為7個(gè)多月。而“艾托組合抗體”的聯(lián)合治療策略，通過(guò)增加并優(yōu)化CTLA-4靶點(diǎn)，8.5個(gè)月的中位PFS和26.5個(gè)月的中位OS，讓EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌這類通常對(duì)免疫治療反應(yīng)較差的“冷腫瘤”，已接近驅(qū)動(dòng)基因陰性患者接受化療聯(lián)合免疫治療的生存水平。

另一個(gè)值得關(guān)注的亮點(diǎn)是“艾托組合抗體”在安全性方面的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)優(yōu)化CTLA-4單抗的半衰期（約一周）以及PD-1單抗與CTLA-4單抗的配比（2:1），該組合抗體較傳統(tǒng)的伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抗體方案展現(xiàn)出更優(yōu)的安全性特征，也為聯(lián)合用藥創(chuàng)造了有利條件。研究顯示，這一免疫聯(lián)合方案的3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為35.5%[1]，安全性可控。

艾帕洛利單抗（PD-1抑制劑）：通過(guò)精心的設(shè)計(jì)，避免了ADCC和CDC效應(yīng)（不同的細(xì)胞毒性，可以清除T細(xì)胞），從而保護(hù)了活化的T細(xì)胞不被清除，讓它們能在體內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定地工作。同時(shí)，它還能在腫瘤內(nèi)部營(yíng)造一個(gè)更有利于攻擊的環(huán)境，幫助T細(xì)胞更高效地識(shí)別和消滅腫瘤細(xì)胞。

托沃瑞利單抗（CTLA-4抑制劑）：一方面，它能解除腫瘤對(duì)T細(xì)胞的“剎車”信號(hào)，強(qiáng)力喚醒和激活免疫大軍；另一方面，它還能精準(zhǔn)地清除腫瘤微環(huán)境中一類專門(mén)抑制免疫反應(yīng)的“壞細(xì)胞”（Treg細(xì)胞），為T(mén)細(xì)胞的攻擊掃清障礙。同時(shí)，經(jīng)過(guò)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，使其在完成使命后能更快地從體內(nèi)清除，讓治療更加安全。

當(dāng)這兩款藥物組成“艾托組合”時(shí)，它們形成了強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)：CTLA-4在免疫反應(yīng)的早期階段，負(fù)責(zé)“喚醒”免疫系統(tǒng)并“清掃”障礙；PD-1在免疫反應(yīng)的后期階段，負(fù)責(zé)“守護(hù)”并“賦能”T細(xì)胞。

目前，“艾托組合抗體”聯(lián)合化療對(duì)比單免聯(lián)合化療一線治療PD-L1陰性晚期初治非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期研究（DUBHE-L-303研究），以及“艾托組合抗體”聯(lián)合含鉑化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合含鉑化療輔助治療II-IIIB期非小細(xì)胞肺癌的III期研究（DUBHE-L-304研究）正在進(jìn)行中，有望在未來(lái)成為肺癌一線及輔助治療有力的候選藥物。

在保持與現(xiàn)有方案相當(dāng)或更優(yōu)的安全性基礎(chǔ)上，“艾托組合抗體”憑借其創(chuàng)新的多藥聯(lián)合策略，進(jìn)一步提升了治療效果，為患者帶來(lái)了新的希望。我們也期待未來(lái)通過(guò)更多臨床研究與實(shí)踐，讓這一創(chuàng)新療法早日惠及更多患者。

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]Huang Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):23.

[2]2024 ESMO AISA 646P.

[3]揭光靈, 牛曉敏. Orient-31模式討論：免疫治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期NSCLC靶向耐藥后的探索[J]. 循證醫(yī)學(xué), 2024, 24(3): 138-141. DOI: 10.12019/j.issn.1671-5144.202402008

[4]2024 ASCO Abstract#8508

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