盡管轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）通路在癌癥進(jìn)展中起著眾所周知的作用，但針對(duì)該途徑的治療在臨床上大多失敗。這表明對(duì)TGFβ功能的理解尚不完整。

2025年11月14日，中山大學(xué)鞠懷強(qiáng)及徐瑞華共同通訊在Nature Communications（IF=15.7）在線發(fā)表題為“A preserved TGFβ cytostatic response through DLD-mediated metabolic modulation undermines anti-TGFβ therapy in gastric cancer”的研究論文。在這里研究展示了這種治療失敗根源于一個(gè)根本悖論：雖然TGFβ促進(jìn)胃癌中的惡性特征，但許多癌細(xì)胞對(duì)其強(qiáng)烈的腫瘤抑制作用仍然敏感。

研究發(fā)現(xiàn)這種抑制通過調(diào)節(jié)二氫脂酰胺脫氫酶（DLD）來抑制細(xì)胞的能量代謝。因此，廣泛阻斷TGFβ通路可以無意中釋放腫瘤生長的自然抑制?；谶@一見解，研究證明在胃癌模型中，使用抑制劑靶向這一代謝脆弱點(diǎn)，并聯(lián)合抗 TGFβ 藥物，可顯著提升治療效果。這種聯(lián)合治療策略為克服現(xiàn)有療法的局限性提供了新的思路。

胃癌（GC）因其隱蔽的發(fā)病、晚期診斷、高度異質(zhì)性、快速進(jìn)展以及對(duì)現(xiàn)有治療反應(yīng)差，構(gòu)成了一項(xiàng)重大的全球健康挑戰(zhàn)。改善GC的治療效果需要更好地理解隨著疾病進(jìn)展而惡化的惡性特征。盡管轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）通路已被證實(shí)與胃癌的高轉(zhuǎn)移潛能及不良預(yù)后相關(guān)，但對(duì)TGFβ在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的理解仍不明確，且具有語境依賴性，已有研究證據(jù)顯示其作用存在矛盾。盡管如此，靶向TGFβ通路的療法在臨床試驗(yàn)中尚未展現(xiàn)出令人滿意的緩解率或生存獲益，目前尚無此類療法獲批用于癌癥治療。因此，亟需開展進(jìn)一步研究以解決抗TGFβ療法的局限性，并優(yōu)化其在胃癌治療方案中的應(yīng)用。

腫瘤在復(fù)雜的微環(huán)境中發(fā)育，各種物理化學(xué)特性影響癌癥的特征。新興證據(jù)表明，微環(huán)境信號(hào)可以通過改變癌癥代謝來影響治療反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境（TME）中的關(guān)鍵信號(hào)分子TGFβ被認(rèn)為通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)鍵代謝調(diào)控因子、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶來調(diào)控癌癥代謝的多個(gè)方面。然而，這種代謝調(diào)控在不同癌癥類型和微環(huán)境條件下表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。重要的是，TGFβ介導(dǎo)的代謝調(diào)控機(jī)制仍然了解不足。此外，代謝機(jī)制如何影響抗TGFβ療法療效有限，以及代謝干預(yù)與該療法結(jié)合是否能提升治療效果，仍有待探討。

聯(lián)合靶向DLD與TGFβ信號(hào)通路可提升胃癌模型的治療效果（摘自Nature Communications

本研究表明，盡管TGFβ通路介導(dǎo)的惡性特征在胃癌進(jìn)展過程中愈發(fā)顯著且與不良預(yù)后相關(guān)，但許多胃癌細(xì)胞仍對(duì)TGFβ的腫瘤抑制作用保持敏感。TGFβ的這種雙重特性是抗TGFβ療法出現(xiàn)意外促腫瘤效應(yīng)的重要原因。此外，研究發(fā)現(xiàn)代謝調(diào)控在介導(dǎo)TGFβ的腫瘤抑制作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。具體而言，TGFβ可誘導(dǎo)乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶1（ACAT1）與磷酸化SMAD2/3/4復(fù)合物相互作用，阻止其向線粒體轉(zhuǎn)位。這種相互作用會(huì)下調(diào)二氫硫辛酰胺脫氫酶（DLD）賴氨酸430位點(diǎn)（K430）的乙?；剑M(jìn)而抑制其二聚化及與丙酮酸脫氫酶（PDH）和α-酮戊二酸脫氫酶（α-KGDH）酶復(fù)合物的整合，最終破壞細(xì)胞能量代謝。在胃癌模型中，聯(lián)合靶向DLD可有效減輕抗TGFβ療法的促增殖副作用，從而提升其治療效果。綜上，本研究鑒定出ACAT1/DLD軸是TGFβ腫瘤抑制功能中以代謝為核心的效應(yīng)通路，并提出了一種聯(lián)合治療策略以改善胃癌的治療結(jié)局。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64997-5