編者按：近年來，基于寡核苷酸的療法通過在肝臟靶向干預(yù)膽固醇的合成或代謝，正逐步改變高脂血癥的治療方式，有望實(shí)現(xiàn)每3至6個(gè)月注射一次，即可長期穩(wěn)定降脂。其背后的關(guān)鍵推動(dòng)力之一，是基于GalNAc的靶向遞送技術(shù)，目前采用這一技術(shù)的多款siRNA、ASO以及堿基編輯療法在臨床中展現(xiàn)出顯著且持久的降脂效果。為滿足全球合作伙伴的研發(fā)需求，藥明康德旗下一體化的CRDMO平臺(tái)WuXi TIDES，圍繞GalNAc分子及偶聯(lián)物建立了全面服務(wù)平臺(tái)，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，造福全球病患。

新一代療法正在改變高血脂治療模式

高血脂是心血管疾病及相關(guān)死亡的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。世界心臟聯(lián)盟（WHF）指出，全球約39%的成年人膽固醇水平升高，每年導(dǎo)致數(shù)百萬人死亡。雖然他汀類藥物是常用的降脂治療手段，但受限于患者服藥依從性等問題，許多人的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平仍難以達(dá)標(biāo)。

目前，多款針對(duì)膽固醇代謝靶點(diǎn)的小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）療法已進(jìn)入后期臨床開發(fā)階段。這類療法能夠在mRNA水平干預(yù)膽固醇代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，僅需每3至6個(gè)月給藥一次，即可顯著降低LDL-C水平。此類長效給藥方案不僅有望改善傳統(tǒng)治療中的依從性困境，還能靶向他汀類藥物難以干預(yù)的信號(hào)通路，為患者提供更全面的血脂管理選擇。在減少給藥頻次的基礎(chǔ)上，堿基編輯療法更進(jìn)一步，正探索通過“一次性治療”實(shí)現(xiàn)長期甚至永久的降脂效果，為高脂血癥治療開辟全新路徑。

圖片來源：123RF

這些創(chuàng)新療法普遍采用基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的靶向遞送技術(shù)，以提升藥物在肝臟中的遞送效率。具體而言，部分療法將GalNAc直接偶聯(lián)至寡核苷酸片段，以增強(qiáng)穩(wěn)定性和提高細(xì)胞攝取效率；另一些堿基編輯療法則將GalNAc修飾于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）表面，從而提升遞送系統(tǒng)的組織特異性。

GalNAc偶聯(lián)技術(shù)：靶向肝臟的精準(zhǔn)遞送系統(tǒng)

GalNAc作為半乳糖的氨基糖衍生物，可與肝細(xì)胞表面高表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）高親和力結(jié)合，有效促進(jìn)藥物的細(xì)胞內(nèi)吞。目前，美國FDA已批準(zhǔn)的7款siRNA療法中，有6款采用了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。該技術(shù)同樣適用于ASO遞送，例如2023年12月獲批的Wainua（eplontersen），即是成功應(yīng)用該技術(shù)的代表藥物。

▲GalNAc偶聯(lián)技術(shù)遞送寡核苷酸藥物的機(jī)制（圖片來源：參考資料[1]）

自問世以來，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)在化學(xué)修飾策略與多價(jià)分子設(shè)計(jì)合成等方面持續(xù)迭代，取得顯著進(jìn)展。研究表明，ASGPR對(duì)GalNAc的親和力與其配體數(shù)目密切相關(guān)，為此研究人員已開發(fā)出多種三價(jià)及四價(jià)GalNAc簇結(jié)構(gòu)（cluster），并優(yōu)化其在寡核苷酸上的偶聯(lián)策略，以進(jìn)一步提高遞送效率。

▲多價(jià)GalNAc簇與寡核苷酸偶聯(lián)的不同方式（圖片來源：參考資料[2）

隨著技術(shù)的不斷成熟，GalNAc偶聯(lián)藥物的合成與工藝開發(fā)日趨復(fù)雜，為藥物開發(fā)和生產(chǎn)提出了更高的要求。WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)在合成GalNAc分子方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)，已合成100多種GalNAc分子及其衍生物，包括單-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶聯(lián)物等。借助全面的平臺(tái)能力，WuXi TIDES能夠提供GalNAc定制合成、工藝開發(fā)和生產(chǎn)一體化服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)再到商業(yè)化生產(chǎn)。

除了GalNAc偶聯(lián)寡核苷酸，WuXi TIDES也可為GalNAc偶聯(lián)多肽藥物提供一站式開發(fā)支持。隨著越來越多GalNAc偶聯(lián)藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段，產(chǎn)業(yè)協(xié)同將成為加快研發(fā)步伐的重要推動(dòng)力。

今年發(fā)表在

Nature Medicine

展望未來，藥明康德旗下WuXi TIDES將繼續(xù)依托其一體化CRDMO平臺(tái)，助力全球合作伙伴共同加快將前沿科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為新藥好藥，更好地造福全球病患。

參考資料：

[1] Cui et al., (2021). Liver-Targeted Delivery of Oligonucleotides with N-Acetylgalactosamine Conjugation. ACS Omega, DOI:10.1021/acsomega.1c01755.

[2] Debacker et al., (2020). Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug. Molecular Therapy, https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.06.015

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說明：歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)凇羔t(yī)藥觀瀾」微信公眾號(hào)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”，獲取轉(zhuǎn)載須知。