人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染后會引起艾滋病，這最初是一種可怕致命傳染病；但隨著研究和藥物的發(fā)展現(xiàn)在可以控制為慢性進(jìn)展，但仍無法功能性治愈或根除。

HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，大小約120 nm，其基因組包含兩條RNA鏈包含九個基因（gag、pol、env、tat、rev、nef、vif、vpr和vpu）組成，總長度小于10 kb，編碼HIV在宿主細(xì)胞中復(fù)制所需的15種蛋白。

HIV分為HIV-1和HIV-2，HIV-1源于黑猩猩，HIV-2源自烏白眉猴。

HIV-2的毒力和傳染性較弱，因此傳播范圍局限于西非，而HIV-1已在全球傳播，所以常說的抗艾藥物，都針對HIV-1病毒。

艾滋病毒能在全球范圍內(nèi)傳播，主要原因是該病毒在感染后數(shù)年才會出現(xiàn)明顯癥狀，所以會在發(fā)現(xiàn)前傳播給更多新宿主，導(dǎo)致指數(shù)級傳播。

這與其他病毒如埃博拉病毒不同，埃博拉病毒感染后幾天內(nèi)殺死宿主，從而無法全球大范圍傳播。

但HIV如不及時干預(yù)，最終會導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS），未經(jīng)治療的患者預(yù)期壽命約為11年。

HIV感染分三個階段:

感染后第一階段，可能會出現(xiàn)流感樣癥狀、發(fā)燒或淋巴結(jié)腫大，并可能持續(xù)一到兩周。

HIV進(jìn)入體內(nèi)后，病毒開始感染免疫細(xì)胞，特別是CD4+ T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC），并以極高速度復(fù)制，血漿病毒水平可達(dá)數(shù)百萬/mL。

與此同時，CD4+ T細(xì)胞數(shù)量減少，CD8+ T細(xì)胞被激活并開始?xì)⑺啦《?，同時體內(nèi)產(chǎn)生針對病毒的抗體，導(dǎo)致病毒血漿水平在初始峰值后下降。

下一階段是無癥狀潛伏期，平均可持續(xù)11年，甚至可長達(dá)20年。

最后一個階段是艾滋病階段，隨著CD4+ T細(xì)胞水平變得過低，無法控制機(jī)會性感染，患者進(jìn)入艾滋?。ˋIDS）階段。

當(dāng)免疫細(xì)胞水平下降到每mm3有200個淋巴細(xì)胞時，艾滋病階段就開始了，同時病毒水平再次增加到每毫升約500拷貝。

最終由于器官的機(jī)會感染導(dǎo)致死亡。

HIV在1-2周內(nèi)傳播到全身。通過HIV包膜（Env）糖蛋白復(fù)合物附著在宿主細(xì)胞上進(jìn)行，該復(fù)合物由gp160多肽翻譯后裂解后形成的3個gp41和3個gp120蛋白構(gòu)建。

關(guān)于HIV病毒的基礎(chǔ)文章我們寫過很多：

目前，艾滋病毒感染仍然無法治愈，需要終生治療。因此“治愈”的概念和技術(shù)一致非常誘人！

01

干細(xì)胞移植

HIV除CD4受體外，還需CCR5作為輔助受體。

當(dāng)CCR5編碼區(qū)缺失32個堿基對（CCR5Δ32/Δ32）的突變會阻止CCR5在細(xì)胞表面的表達(dá)，同時阻止HIV和宿主細(xì)胞結(jié)合。

第一位艾滋病治愈患者稱為“柏林患者”，他除了感染艾滋病毒外還患有急性髓性白血?。ˋML），并接受了兩次CCR5Δ32/Δ32同種異體干細(xì)胞移植，從而導(dǎo)致無法被HIV感染實現(xiàn)了治愈。

更多類似的例子包括倫敦患者患有霍奇金淋巴瘤，杜塞爾多夫患者合并AML，及紐約患者患有白血病。

盡管干細(xì)胞移植確實有效，但對于廣泛的 HIV 患者說是不可行的，因為該手術(shù)風(fēng)險高，死亡率高，非常昂貴，只能在專門的中心進(jìn)行。最重要的是沒有足夠的潛在CCR5Δ32/Δ32供體（<1%的白種人）。

02

基因藥物治療

使用干擾RNA（RNAi），雙鏈RNA 、小/短干擾RNA （siRNA）、小/短發(fā)夾RNA（shRNA）中靶向mRNA分子等 RNA 技術(shù)。

以及使用鋅指核酸酶（ZFN）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶（TALEN）和CRISPR/Cas-9等基因編輯技術(shù)。

靶點是CCR5或HIV病毒本身，對它們的基因編輯（離體和體內(nèi)）已被探索作為治愈 HIV 的靶點。

03

HIV 用疫苗

HIV疫苗分為兩種：預(yù)防性和治療性疫苗。

對于預(yù)防性疫苗，接種后產(chǎn)生高效中和抗體，從而預(yù)防HIV感染。疫苗開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)包括缺乏已知免疫相關(guān)性、合適的動物模型及病毒的高突變率，導(dǎo)致病毒遺傳多樣性極高。

可用的疫苗潛在表位是Env、V2apex、MPER和CD4受體。

而疫苗的技術(shù)包括亞單位疫苗、病毒疫苗載體（如腺病毒和痘病毒），DNA疫苗、DC 疫苗等。

治療性疫苗可以通過接種疫苗刺激宿主自身免疫系統(tǒng)，間接實現(xiàn) HIV 的治療。

04

CAR-T 細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法針對HIV有兩種治療策略。

CD8+ 類型的CAR-T細(xì)胞旨在通過提供補(bǔ)充細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 （CTL） 直接恢復(fù)針對 HIV感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。

領(lǐng)外一種，主要是CCR5修飾的CD4+ T細(xì)胞，該策略側(cè)重于通過引入耐感染性T細(xì)胞來激活HIV特異性免疫。

這兩種策略似乎既有前途又互補(bǔ)。需要進(jìn)一步的研究，包括探索聯(lián)合療法，以優(yōu)化其潛在療效。

除了 CAR-T 外還有類似的 CAR-NK 療法。

05

結(jié)論

在尋找HIV治療的探索已經(jīng)取得了非常好的成就，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療的 HIV 感染患者，預(yù)期壽命得到了極大的提高。

但是在實現(xiàn)治愈的角度還是非常有挑戰(zhàn)的！不過目前很多先進(jìn)的生物基因技術(shù)在朝著這個目標(biāo)不斷前進(jìn)，相信在不遠(yuǎn)的將來會實現(xiàn) HIV 的治愈！

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