編者按：腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，約占全球成人惡性腫瘤的2%~3%。根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，腎癌中有5%~8%左右具有明確的遺傳背景，VHL?。╒on Hippel-Lindau disease）是其中最常見的遺傳性腎癌病因之一。此外，VHL病還有著一個特殊身份，它是一種遺傳性罕見病，全球大約每3.1萬~9.1萬人中會有1人罹患此病。盡管患者人數(shù)不多，但在數(shù)十年的科學(xué)研究、藥物研發(fā)接力下，VHL病患者于2021年迎來了一款針對性療法belzutifan，該藥物不僅能控制VHL病發(fā)展，還能有效用于治療晚期腎細胞癌。由于罕見病藥物的研發(fā)面臨患者群體小、研發(fā)成本高、技術(shù)難度大等諸多挑戰(zhàn)，需要創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)圈的共同努力。作為創(chuàng)新的推動者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發(fā)平臺，通過技術(shù)創(chuàng)新、高效協(xié)同和全鏈條服務(wù)，為合作伙伴的罕見病新藥研發(fā)提供了強有力的支持。本文將分享VHL病的患者故事、機制探索經(jīng)歷，一起了解科學(xué)、產(chǎn)業(yè)界合作突破治療困局的創(chuàng)新歷程。

全身遍布腫瘤的“怪病”

“這是我人生中第一次對未來充滿期待?！弊鳛橐幻鸙HL病患者，為了說出這句話賈斯?。↗ustin）已經(jīng)等了二十多年。過去，他的生活幾乎沒有辦法與醫(yī)院分隔開。賈斯汀在6歲時被確診患有VHL病，直到30來歲時他已經(jīng)來來回回接受了十多次手術(shù)，反復(fù)進行著腫瘤切除。

作為一種難纏又難治的遺傳性罕見病，VHL病的診斷往往意味著余生都將接受例行的癌癥監(jiān)測。目前，全球大約每3.1萬~9.1萬人中會有1人罹患此病。患者的VHL基因突變會導(dǎo)致他們極易在全身各種器官中產(chǎn)生特定類型的囊腫、良性或惡性腫瘤，比如透明細胞腎細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺囊腫等。當(dāng)腫瘤生長到一定程度，具有轉(zhuǎn)移風(fēng)險或影響器官功能時，醫(yī)生就會對腫瘤進行手術(shù)切除。

除了賈斯汀自己，他的父親、哥哥都患有VHL病，整個家族都處在這種罕見病的陰云之下?！拔倚r候父親大部分時間都在進出醫(yī)院，他接受了一場又一場的手術(shù)。”賈斯汀回憶道，直到自己有一天也擁有了與父親一樣的經(jīng)歷。

但不同的是，賈斯汀獲得了一個全新的重生機會——他參與了創(chuàng)新療法belzutifan的2期臨床試驗。經(jīng)過治療后，他的腫瘤停止了生長，前往醫(yī)院進行監(jiān)測的頻率降低了。賈斯汀治療后再也沒有前往醫(yī)院進行過任何手術(shù)。

圖片來源：123RF

基于臨床試驗的積極結(jié)果，2021年8月，美國FDA批準默沙東（MSD）的belzutifan（商品名Welireg），用于治療VHL病相關(guān)癌癥，如腎細胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。這些患者可以僅接受belzutifan治療而無需立即進行手術(shù)。Belzutifan也是首個獲批用于治療VHL病的系統(tǒng)療法。

值得一提的是，belzutifan也是FDA加速批準的首個缺氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）抑制劑。HIF-2α是一個與氧感應(yīng)有關(guān)的重要分子。氧感應(yīng)通路是細胞感知和應(yīng)對氧濃度變化的重要機制，在生理和病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如低氧適應(yīng)、代謝調(diào)節(jié)、血管生成和腫瘤發(fā)生等。目前，除belzutifan外，還有多款基于“氧感知通路”誕生的創(chuàng)新療法已獲批上市，比如用于治療因慢性腎病引起貧血的羅沙司他、daprodustat等等。不僅如此，針對氧感知通路的藥物研發(fā)也正進入快速發(fā)展期，在研管線已達數(shù)十款。藥明康德很高興能參與相關(guān)領(lǐng)域的藥物研發(fā)工作，為推動更多創(chuàng)新療法惠及患者貢獻力量。接下來，讓我們一起走進氧感應(yīng)通路與VHL的研究歷程。

諾獎發(fā)現(xiàn)激發(fā)的靈感

從現(xiàn)在已知的分子機制上來看，VHL與缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）毫無疑問有著千絲萬縷的聯(lián)系。但在研究早期，科學(xué)界在氧感應(yīng)領(lǐng)域仍存在大量研究空白，也不會有人將VHL這種罕見疾病與氧感應(yīng)聯(lián)系到一起。

上世紀90年代，英國分子生物學(xué)家Peter Ratcliffe教授以及美國遺傳醫(yī)學(xué)家Gregg L. Semenza教授發(fā)現(xiàn)了一段特殊的DNA序列，這段DNA出現(xiàn)在其他基因周圍時，可以讓該基因在低氧條件下激活表達。隨后，他們鑒定出這段序列調(diào)控了一種特殊蛋白，也就是HIF-1。該蛋白能夠調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子VEGF等諸多關(guān)鍵基因的表達，這也解釋了為何常常處于缺氧條件下的腫瘤能發(fā)展出極為豐富的血管系統(tǒng)。

但HIF蛋白是如何精妙地在不同氧氣條件下激活和失活呢？美國腫瘤科醫(yī)生William G. Kaelin教授的一次意外發(fā)現(xiàn)，牽引科學(xué)界逐漸解開這個問題的答案。當(dāng)時，Kaelin教授恰好在研究VHL病，他發(fā)現(xiàn)該疾病導(dǎo)致的腫瘤中新生血管異?；钴S，同時VEGF的水平也非常高，這與此前HIF相關(guān)研究的發(fā)現(xiàn)不謀而合。

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除此之外，一些對VHL病患者的細胞分析顯示，當(dāng)細胞具有VHL基因缺陷后，竟也意外地喪失了對HIF的依賴性調(diào)控。例如，VHL病患者的細胞中就存在大量應(yīng)該在富氧條件下失活的基因，這表明VHL丟失后HIF被異常地激活了，而添加具有正常功能的VHL蛋白則能逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。VHL蛋白的這種特殊能力，來源于與之結(jié)合的一些特定蛋白，這包括了某種泛素連接酶。在這種酶的作用下，不被細胞所需要的蛋白會被打上“丟棄”的標記，并被送往蛋白酶體中降解。

而恰好HIF-1的組成部分HIF-1α只會在富氧條件下會被VHL打上標記，促進泛素化降解，在缺氧條件下則無法被標記，從而穩(wěn)定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，導(dǎo)致HIF在富氧條件下也會持續(xù)影響相關(guān)基因表達，促進疾病發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)提供了VHL與HIF的直接分子聯(lián)系，三名科學(xué)家也因為在細胞如何感應(yīng)并適應(yīng)氧供給方面所做出的發(fā)現(xiàn)獲得了。

實際上，HIF家族中除了最初發(fā)現(xiàn)的HIF-1，還有一個關(guān)鍵成員HIF-2，后者更像一個關(guān)鍵且不可或缺的激活伴侶。比如HIF-2α能夠與HIF-1β穩(wěn)定結(jié)合，并與DNA的特定部位結(jié)合啟動因表達，其中就包括能促進腎癌發(fā)生的

VEGF

MYC

攻克HIF-2α抑制難題

但在很長一段時間里，找到HIF-2α中的具體藥物靶向位置成為了一個重大難題。原因在于，HIF-2α只是一個轉(zhuǎn)錄因子而非蛋白激酶，很難有一個活性“口袋”供小分子抑制劑結(jié)合。在長達數(shù)年的探索中，得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家突破了這一困局，他們在HIF-2α中找到了一個別構(gòu)“口袋”結(jié)構(gòu)，當(dāng)小分子藥物與其結(jié)合時，能夠改變HIF-2α的構(gòu)象，破壞其與HIF-1β的結(jié)合。

這一發(fā)現(xiàn)讓過去“不可成藥”的靶點迎來了新的治療希望。研究者趁熱打鐵，與Peloton Therapeutics公司共同設(shè)計、篩選出兩種候選小分子藥物PT2385和PT2977。尤其是PT2385在小鼠模型中展現(xiàn)出了良好的腫瘤抑制作用，并且對HIF-2α具有高度的特異性結(jié)合。在1期臨床試驗中，PT2385不僅展現(xiàn)出良好的安全性，部分透明細胞腎癌患者也能對其產(chǎn)生應(yīng)答，完全緩解、部分緩解率分別達到2%和12%。

在后續(xù)的2期臨床試驗中，研究者對分子進行了更新，研發(fā)出了第二代的HIF-2α拮抗劑——PT2977，也就是后來的belzutifan。PT2977的效力與藥代動力學(xué)相較于上一版本都得到了進一步改善，在VHL相關(guān)腎細胞癌患者中報告的客觀緩解率（ORR）為49%。所有獲得緩解的VHL-腎細胞癌患者中，56%的緩解者中位緩解持續(xù)時間≥12個月。2019年，默沙東了Peloton Therapeutics公司，并繼續(xù)推動著belzutifan在晚期腎細胞癌和透明細胞腎癌方面的組合用藥臨床試驗。

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隨著2021年8月FDA批準belzutifan用于治療VHL病以及VHL相關(guān)的透明細胞腎癌，許多VHL患者得到了新生，他們不再需要反復(fù)前往醫(yī)院進行腫瘤切除手術(shù)，而是憑借藥物就能很好地控制病情，抑制腫瘤肆意生長。2023年12月，F(xiàn)DA進一步belzutifan用于治療晚期腎細胞癌，適用于既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑以及血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（VEGF-TKI）治療后的患者。

從“致病”到“治病”

值得一提的是，針對VHL病的研究不僅局限于幫助VHL病與腎細胞癌患者，還有望影響未來更多的創(chuàng)新療法研發(fā)，拯救更廣泛的疾病患者。其中，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)與研究發(fā)現(xiàn)的VHL蛋白聯(lián)系頗深，該技術(shù)由E3連接酶配體、靶蛋白配體和連接子（linker）組成的三元復(fù)合物，實現(xiàn)致病蛋白的特異性降解。如今，VHL憑借其獨特的優(yōu)勢，已成為該領(lǐng)域最廣泛使用的E3泛素連接酶之一，基于VHL的PROTAC技術(shù)已經(jīng)成為應(yīng)對難治性疾病的新型療法策略。

作為全球CRDMO賦能平臺，藥明康德在早期就對靶向蛋白降解領(lǐng)域進行了積極布局，其CRDMO模式的“R”使其能在藥物發(fā)現(xiàn)最前端及早發(fā)現(xiàn)趨勢和機會。根據(jù)去年投資者開放日公布的信息，藥明康德DMPK平臺已支持上萬個PROTAC分子篩選評價及數(shù)十個IND申報。

另一方面，包括VHL病在內(nèi)，當(dāng)下全球約有6000多種罕見病，但僅不到5%的罕見病有治療方法。在罕見病領(lǐng)域，面對創(chuàng)新藥研發(fā)的多種挑戰(zhàn)，藥明康德的CRDMO模式可以提供端到端、一體化服務(wù)，大幅縮短研發(fā)時間，降低研發(fā)成本，讓這些療法的研發(fā)更高效、更易行。

在罕見病藥物研發(fā)中，藥明康德旗下WuXi TIDES正在幫助合作伙伴加速20多款新分子療法開發(fā)用以治療多種罕見病，其中涵蓋了多種復(fù)雜偶聯(lián)藥物。我們期待，未來在這些研發(fā)方向中能更好助力合作伙伴孵育出破解針對更多靶點的創(chuàng)新療法，造福全球更廣泛的患者。

參考資料：

[1] Changing the Life of a Patient with von Hippel-Lindau Syndrome. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/research/participate/stories/changing-life-von-hippel-lindau-syndrome

[2] Von Hippel-Lindau Disease (PDQ?)–Health Professional Version. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/publications/pdq/information-summaries/genetics/vhl-syndrome-hp-pdq

[3] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402313

[4] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402313

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