作者：閔

靶向藥是非小細(xì)胞肺癌治療的重要手段之一，造福了不計(jì)其數(shù)的病友。很多服用靶向藥的病友為了能夠獲得更好的療效，在日常生活中謹(jǐn)小慎微，尤其對(duì)于以西柚為代表的柚子、桔子等水果視若洪水猛獸。吃或不吃，成了一個(gè)嚴(yán)肅的問題。以往在病友群里有過相關(guān)討論，今天筆者提供另外一種思路和角度幫大家重新思考這個(gè)問題，拋磚引玉供各位參考。

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西柚為什么成為禁忌？

我們先復(fù)習(xí)一下西柚成為服用靶向藥的禁忌的原因。西柚屬于蕓香科，這類植物或水果中含有一種名為呋喃香豆素的成分。呋喃香豆素是強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑，而這個(gè)CYP3A4酶存在于咱們的肝臟與小腸，負(fù)責(zé)代謝多種藥物，將之轉(zhuǎn)化為更易排出體外的代謝產(chǎn)物。臨床上近50%的藥物都通過CYP3A4酶代謝，咱們常用的靶向藥物也在此之列。呋喃香豆素會(huì)抑制CYP3A4酶的活性，間接影響靶向藥物的代謝，增加藥物在體內(nèi)的暴露時(shí)間，無形中可能影響藥物療效，增加副作用。正因如此，西柚便成為了服用靶向藥的患者們的共同敵人。

原理我們學(xué)會(huì)了，只是我們還知道有這么一句話叫“量變引起質(zhì)變”，哪怕是大米飯，無節(jié)制的暴食一樣會(huì)撐壞腸胃，那柚子們對(duì)藥物的影響呢？

多年前東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（當(dāng)時(shí)還不叫這個(gè)名字，題外話）的研究者曾選取西柚、日本紅柚、琯溪蜜柚、金柚、胡柚與甜橙這幾個(gè)算是近親的水果做實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們含有的呋喃香豆素成分高低依次為西柚＞日本紅柚＞琯溪蜜柚＞金柚＞胡柚＞甜橙，它們對(duì)小鼠肝微粒體里CYP3A4酶活性抑制作用的強(qiáng)弱順序也是如此，甜橙處理后殘留的CYP3A4酶活性還有88%上下[1]。

既然不同含量的水果對(duì)CYP3A4酶活性的抑制效果有差異，那么同樣的西柚，吃一口、吃一個(gè)或者多個(gè)產(chǎn)生的影響也會(huì)有區(qū)別嗎？我們知道了呋喃香豆素含量不同的果汁對(duì)小鼠肝臟CYP3A4酶活性抑制能力不同，那么反過來，等濃度的果汁加入到體積更大的肝臟混合液中就相當(dāng)于變相稀釋了果汁，最終抑制效果按道理應(yīng)逐漸減弱。

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院的研究選用的是SD小鼠肝臟做實(shí)驗(yàn)，且并不是給每只小鼠喂養(yǎng)一整個(gè)水果，而是將水果壓出果汁后取12.5μl滴入0.5ml的小鼠肝微粒體混合物中。這0.5ml混合液是取自小鼠肝臟提取混合液，這個(gè)混合液是將整個(gè)小鼠肝臟（12.5g-19.5g）破碎提取最終離心后得到的沉淀物再重新加冰水重懸至原肝臟體積而來。由于實(shí)驗(yàn)?zāi)甏^久遠(yuǎn)，我們不知道每個(gè)水果能壓出多少體積果汁，也不知道小鼠肝臟體積多大，難以確定整個(gè)果實(shí)對(duì)小鼠全部肝臟酶活性的抑制能力，但至少可以明確人肝臟遠(yuǎn)大于小鼠，有理由相信一顆果實(shí)對(duì)人肝臟的影響應(yīng)低于小鼠。

2011年一項(xiàng)研究探索了西柚汁對(duì)舒尼替尼（一款口服抗血管生成藥，與肺癌患者常用的安羅替尼同類）的抑制效果。研究先讓入組的腫瘤患者連續(xù)服用舒尼替尼24天并在第14-20天之間做第一次藥代動(dòng)力學(xué)測算作為基準(zhǔn)，其后從第25天開始連續(xù)三天讓患者每天三次、每次喝200ml西柚汁，最終在第28天做第二次藥代動(dòng)力學(xué)測算。如此處理后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒尼替尼的暴露量增加了11%。另外，CYP3A4酶活性被抑制的半衰期大致23h（即酶活性逐步恢復(fù)，23小時(shí)恢復(fù)被抑制的一半），舒尼替尼的生物利用度在23小時(shí)后逐步恢復(fù)正常。當(dāng)喝下西柚汁7小時(shí)后服用舒尼替尼，其暴露量增加8.9%，24小時(shí)后降為5.3%，72小時(shí)后降至為1.3%。直到最后一次喝西柚汁的一周后再使用舒尼替尼，其影響已經(jīng)微乎其微[2]。

筆者不太清楚需要幾個(gè)西柚才能壓出200ml西柚汁，不過就算一次只吃一個(gè)西柚，要一天吃三次而且連吃三天，我想除非特別愛吃的朋友外，一般人都做不到吧。換個(gè)說法，偶爾吃一次即便會(huì)稍增加藥物的暴露量，其影響不一定很顯著且可能幾天后就恢復(fù)正常了。

圖片來源：包圖網(wǎng)

2

原來不止西柚會(huì)影響靶向藥代謝？

咱們經(jīng)常會(huì)將忌口的重點(diǎn)放在食物上，尤其對(duì)各種柚子、桔子類的水果敬而遠(yuǎn)之。與此同時(shí)，很多病友會(huì)習(xí)慣性開各種中藥方子，目的多種多樣，或輔助治療腫瘤延緩耐藥、或緩解副作用、或可能只是心理安慰等等，但相似的是幾乎很少人會(huì)懷疑中藥可能會(huì)產(chǎn)生反作用，干擾正常治療。

前面提到西柚屬于蕓香科，而這個(gè)蕓香科和傘形科的植物大多會(huì)含有呋喃香豆素。白芷是一味常用中藥材，很多處方中都有它，有消腫止痛，祛風(fēng)除濕的功效，而它恰恰是傘形科植物，也含有呋喃香豆素。換言之，咱們長期服用的某些藥方可能無形中在影響我們靶向藥的療效，非但沒有延長耐藥減輕副作用，反而可能增加藥物暴露，增加副作用風(fēng)險(xiǎn)。

水果只是偶爾嘗嘗，中藥卻得長期服用，兩者相比之下可能中藥威脅比咱們心心念念的各種水果影響還要深遠(yuǎn)。類似白芷的中藥材還有補(bǔ)骨脂、佛手、防風(fēng)以及羌藥等，含有這些藥材的藥方那是否要掂量掂量？

圖片來源：包圖網(wǎng)

除了使用中藥輔助，靶向輪換是另一個(gè)在廣大病友中有較高人氣的話題。不止論壇前輩的經(jīng)驗(yàn)，還有網(wǎng)上別有用心的所謂“大神”都有提及這種用法。病友們對(duì)它感興趣的原因主要還是希望能夠延長靶向藥耐藥時(shí)間，可這與我們今天的話題和西柚等有什么關(guān)系呢？

我們先從另一款藥物入手，伊曲康唑是個(gè)常用的抗真菌藥，也經(jīng)過肝臟CYP3A4酶代謝，既是CYP3A4酶的底物，也會(huì)抑制其活性。既往研究中健康人群提前連續(xù)給藥伊曲康唑12天后再連服4天吉非替尼，可導(dǎo)致吉非替尼的暴露量增加78%；另一項(xiàng)研究在第1、10天服用奧希替尼，第6-18天服用伊曲康唑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧希替尼的暴露量增加24%；2025年最新報(bào)道的另一個(gè)三代EGFR-TKI藥物FHND9041與伊曲康唑同用也觀測到了藥物暴露量增加[3]。這意味著靶向藥物與這種CYP3A4酶抑制劑同用一樣會(huì)影響藥物代謝。

我們?cè)倩氐健拜啌Q”的話題，常涉及到聯(lián)用或者輪換的藥物如卡馬替尼、卡博替尼、克唑替尼等。大部分被用于輪換的藥物，盡管沒有明確說明也是CYP3A4酶抑制劑，但大部分都經(jīng)由CYP3A4酶代謝。我們體內(nèi)CYP3A4酶的代謝能力是有上限的，同時(shí)服用多種藥物會(huì)加重其工作負(fù)擔(dān)，就好像工作日的高速收費(fèi)站會(huì)有大量車輛排隊(duì)等待通過，每次通過的車輛有限，用藥增多難免變成“大堵車”，此被稱為“競爭性抑制”，有互相抑制代謝增加暴露量的可能（這里并非否定聯(lián)藥用法，確實(shí)有雙驅(qū)動(dòng)基因突變的患者需要如此使用，非此類患者則要考慮是否值得）。

當(dāng)然有病友可能提到輪換戰(zhàn)法不僅是聯(lián)用，還有間隔使用的方式，這個(gè)月用這個(gè)藥，下個(gè)月用另一個(gè)藥。這種方式我想各位冷靜想一想也能明白，不僅換藥的那幾天存在互相影響，另外由于頻繁換藥，每一種藥都不能長期保存足夠血藥濃度。我們將西柚視為禁忌就是因?yàn)樗鼤?huì)影響藥物濃度，可為何對(duì)這種明顯擾亂藥物代謝的行為視若無睹呢？

3

總結(jié)

抗癌需要一天一天的度過，很多剛走上這條路的病友們難免謹(jǐn)小慎微，總是擔(dān)心自己做錯(cuò)什么吃錯(cuò)什么導(dǎo)致療效不好。最為人所熟知的西柚連帶其他品種的柚子、桔子等都被新人們畏懼。盡管有過相關(guān)解釋，但忌口觀念根深蒂固，我們換個(gè)角度，中藥、輪換都可能如西柚一般影響藥物代謝，卻仍有人趨之若鶩。

咱們怕的究竟是“忌口”二字，還是影響藥物吸收呢。水滴才能石穿，長久的積累才會(huì)引起最終的變化，我們不用過度害怕與忌口，掌握合理的尺度，根據(jù)自身病情用藥，科學(xué)抗癌才能讓我們走的更加長久。

參考文獻(xiàn)

[1].郭聯(lián)慶, 鮑浩, 楊娟, 等. 柑橘類果汁對(duì)大鼠細(xì)胞色素 P450 3A 的抑制與果汁中呋喃香豆素組成的相關(guān)性[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2004, 9(9): 970.

[2].Van Erp N P, Baker S D, Zandvliet A S, et al. Marginal increase of sunitinib exposure by grapefruit juice[J]. Cancer chemotherapy and pharmacology, 2011, 67(3): 695-703.

[3].Lu C, Cheng D, **e Y, et al. Effect of CYP3A4 inhibitor and induction on the pharmacokinetics and safety of FHND9041, a novel EGFR T790M inhibitor, in healthy Chinese[J]. BMC Pharmacology and Toxicology, 2025, 26(1): 97.

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