■優(yōu)化移植技術(shù)與精準(zhǔn)診療體系 顯著提升兒童骨髓衰竭診療水平

骨髓衰竭是一類罕見的非惡性血液病，主要包括先天性骨髓衰竭和后天獲得性再生障礙性貧血。兩者的臨床表型常難以區(qū)分，需要借助基因檢測獲得明確診斷。異基因造血干細(xì)胞移植是骨髓衰竭的主要治療方法，但移植時(shí)機(jī)、供者選擇和預(yù)處理方案等尚無定論，尤其對替代供者和先天性骨髓衰竭移植方面更缺乏循證依據(jù)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心陳靜教授帶領(lǐng)項(xiàng)目組開展“兒童骨髓衰竭精準(zhǔn)診療和造血干細(xì)胞移植技術(shù)優(yōu)化及推廣”研究，經(jīng)過20年的探索，取得了系列成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組取得以下創(chuàng)新性成果。（1）優(yōu)化造血干細(xì)胞移植關(guān)鍵技術(shù)，顯著提高了兒童骨髓衰竭移植療效，通過基于疾病和移植供者特性的分層預(yù)處理方案、患者抗供者人類白細(xì)胞抗原（HLA）抗體的干預(yù)、植入率的監(jiān)測和早期干預(yù)、EB病毒的預(yù)防和搶先治療以及活動(dòng)性感染下的挽救移植等措施，顯著提高了植入率、減少了移植并發(fā)癥、拓寬了供者來源。項(xiàng)目使得兒童先天性骨髓衰竭的移植生存率達(dá)95%，獲得性再生障礙性貧血替代供者移植生存率達(dá)88.1%，與同胞相合供者相媲美，療效領(lǐng)先于國際，并發(fā)布了相關(guān)專家共識。（2）創(chuàng)建了基于國情的骨髓衰竭精準(zhǔn)診斷平臺，極大提高了早期精準(zhǔn)診療水平，率先建立了適合我國國情的基于高通量測序技術(shù)的先天性骨髓衰竭分子精準(zhǔn)診斷體系；創(chuàng)建了不依賴于染色體斷裂試驗(yàn)的范可尼貧血基因診斷和功能研究一體化平臺；首次在大規(guī)模樣本中明確了中國范可尼貧血的致病基因譜和變異譜，提出了FANCA基因大缺失在中國范可尼貧血診斷中的重要意義。（3）探究骨髓衰竭病理機(jī)制，促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化：創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸通過NFAT1通路調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群分化從而糾正再生障礙性貧血小鼠的骨髓衰竭；首次揭示HLA抗體通過破壞骨髓免疫豁免微環(huán)境影響骨髓衰竭的移植療效；率先闡明了DNMT3A基因啟動(dòng)子區(qū)異常甲基化修飾與兒童骨髓衰竭密切相關(guān)。

項(xiàng)目組表示，未來，亟待在兩個(gè)方面實(shí)現(xiàn)突破。一方面，需開展多中心、前瞻性、隨機(jī)對照臨床研究，彌補(bǔ)單中心回顧性研究證據(jù)不足的短板，為臨床決策提供更可靠依據(jù)；另一方面，應(yīng)重視移植后兒童長期生存質(zhì)量，加強(qiáng)放化療后遠(yuǎn)期隨訪，推廣延續(xù)性醫(yī)療服務(wù)，并建立兒童與成人科室多學(xué)科協(xié)作機(jī)制，全方位護(hù)航患兒生長發(fā)育與健康。

■人工智能與醫(yī)學(xué)影像的全新融合 助力重大疾病的精準(zhǔn)診治

惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、傳染性疾病等重大疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康。醫(yī)學(xué)影像作為臨床診斷的重要依據(jù)，其信息的可量化、圖像的可視化以及數(shù)據(jù)的易獲取等優(yōu)勢日益凸顯。然而，如何將醫(yī)學(xué)影像信息與基因、病理、臨床信息等多源數(shù)據(jù)融合，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診治，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。在此背景下，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院廖偉華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“基于人工智能影像的重大疾病診療新體系創(chuàng)建及臨床應(yīng)用”項(xiàng)目，為完善重大疾病診療體系提供依據(jù)和策略。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新。（1）創(chuàng)新性地將人工智能技術(shù)應(yīng)用于惡性腫瘤醫(yī)學(xué)影像、病理、分子特征一體化識別。開發(fā)了可自動(dòng)評估腫瘤負(fù)荷、無創(chuàng)識別腫瘤基因型及治療預(yù)判和監(jiān)測的深度學(xué)習(xí)模型，建立了基于醫(yī)學(xué)影像和人工智能技術(shù)的惡性腫瘤分子診斷新技術(shù)，為腫瘤全病程管理等提供更精準(zhǔn)、更全面的信息，促進(jìn)了腫瘤診療體系的改進(jìn)，奠定了基于醫(yī)學(xué)影像和人工智能技術(shù)的惡性腫瘤分子診斷新方向。（2）創(chuàng)造性地基于動(dòng)物模型影像數(shù)據(jù)和跨物種遷移學(xué)習(xí)建立了缺血性腦卒中預(yù)測模型及干預(yù)措施。利用動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的可控制性及可獲取病理組織等優(yōu)勢，突破以往醫(yī)學(xué)影像人工智能研究僅利用人體影像的局限，提高了模型指導(dǎo)缺血性腦卒中治療措施選擇的效能；率先運(yùn)用多任務(wù)特征選擇和多核學(xué)習(xí)方法基于功能MRI影像數(shù)據(jù)構(gòu)建模型，實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)退行性疾病的早期精準(zhǔn)診斷、進(jìn)展預(yù)測等。（3）運(yùn)用遷移學(xué)習(xí)構(gòu)建新型冠狀病毒感染人工智能診斷模型，創(chuàng)新性地整合診斷模型、病情評估模型、轉(zhuǎn)歸預(yù)測模型，構(gòu)建了全自動(dòng)診療流程。實(shí)現(xiàn)了新型冠狀病毒感染患者的快速識別和分流，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行精準(zhǔn)防控提供了技術(shù)支撐。

項(xiàng)目組表示，項(xiàng)目成果已在全國多家醫(yī)院推廣應(yīng)用，覆蓋了腦腫瘤、阿爾茨海默病等多種重大疾病，極大地提高了診斷準(zhǔn)確性和醫(yī)療效率。目前，項(xiàng)目仍存在數(shù)據(jù)來源局限、臨床應(yīng)用泛化性不足、模型可解釋性有待提高等問題。未來，項(xiàng)目組將致力于擴(kuò)大數(shù)據(jù)收集范圍，優(yōu)化模型性能，進(jìn)一步推動(dòng)研究成果在更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)落地，為患者提供更加精準(zhǔn)、高效的醫(yī)療服務(wù)。

■破解青少年抑郁焦慮困局 構(gòu)建中國兒童青少年健康發(fā)展策略

兒童青少年的精神心理健康問題種類繁多，主要包括起病于兒童時(shí)期的神經(jīng)發(fā)育障礙，還包括兒童青少年時(shí)期表現(xiàn)出的抑郁、焦慮等情緒問題，以及其他起病于兒童青少年時(shí)期的行為問題。上述問題嚴(yán)重影響了兒童的正常發(fā)展，為家庭和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)。首都醫(yī)科大學(xué)鄭毅教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)圍繞“中國兒童青少年精神障礙現(xiàn)狀及影響因素研究”開展系列研究，取得了重要成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目的主要?jiǎng)?chuàng)新內(nèi)容包括以下方面。（1）研究立足于兒童青少年精神心理健康問題，首次在全國范圍開展兒童青少年精神障礙流行病學(xué)調(diào)查，填補(bǔ)了我國兒童青少年精神障礙患病率空白；通過篩查階段-核查階段-臨床評估階段/隊(duì)列研究階段，采用現(xiàn)代流行病學(xué)研究方法結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化癥狀檢查、認(rèn)知與行為心理學(xué)和社會(huì)學(xué)評估工具，探討我國兒童青少年精神障礙（包括兒童精神分裂癥、兒童心境障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、抽動(dòng)障礙、情緒障礙、孤獨(dú)癥、對立違抗障礙及品行障礙等）流行病學(xué)特征；同時(shí)根據(jù)前瞻性隊(duì)列研究的方法，探討兒童青少年精神障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素和規(guī)律，從而掌握我國各類兒童青少年精神障礙的流行強(qiáng)度、疾病負(fù)擔(dān)、社會(huì)心理環(huán)境危險(xiǎn)因素，以及精神衛(wèi)生服務(wù)需求和利用現(xiàn)況，并進(jìn)一步構(gòu)建了中國兒童青少年健康發(fā)展策略。（2）研究基于兒童精神心理健康調(diào)查結(jié)果，進(jìn)一步分析了特殊人群及特殊時(shí)期對兒童精神心理健康的影響。首先，率先在我國進(jìn)行大規(guī)模農(nóng)村留守兒童心理健康狀況流行病學(xué)調(diào)查，為制定全方位、立體化、切實(shí)可行的干預(yù)措施提供數(shù)據(jù)支持。其次，兒童青少年由于其認(rèn)知及社會(huì)功能均未發(fā)育成熟，更容易受到特殊時(shí)期重大事件的影響。因而，開展中國青少年抑郁焦慮情況及相關(guān)因素研究，對青少年抑郁焦慮進(jìn)行及時(shí)篩查和適當(dāng)干預(yù)，可以減少患病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)為研究特殊時(shí)期對兒童心理健康的影響積累了重要資料。（3）研究聚焦難點(diǎn)疾病，針對兒童精神分裂癥和注意缺陷多動(dòng)障礙，深入分析其內(nèi)在腦功能機(jī)制，并嘗試結(jié)合新型技術(shù)促進(jìn)臨床診斷及干預(yù)。對于兒童精神分裂癥，率先探索遺傳與環(huán)境因素的交互作用對兒童精神分裂癥的致病風(fēng)險(xiǎn)，初步建立了一套客觀、可量化、簡便易行的多維度兒童精神分裂癥的預(yù)警體系；對于注意缺陷多動(dòng)障礙，開展臨床輔助診斷技術(shù)研究，研制了一套基于國際精神障礙通用診斷標(biāo)準(zhǔn)（DSM-5）的可穿戴注意缺陷多動(dòng)障礙輔助診斷套件，覆蓋10種行為檢測場景。目前，已在160多例臨床樣本中進(jìn)行臨床診斷參考價(jià)值驗(yàn)證，為實(shí)現(xiàn)其客觀量化評估和臨床輔助診斷提供技術(shù)手段。

項(xiàng)目組表示，該項(xiàng)目研究在方法、特殊群體研究及臨床轉(zhuǎn)化等方面仍需進(jìn)一步深入探索。

■聚焦高分辨率銅同位素的創(chuàng)新研發(fā) 突破我國醫(yī)用核素瓶頸

在核醫(yī)學(xué)的發(fā)展中，核素是關(guān)鍵。在早期，18F、11C、99mTc、125/131I占醫(yī)用核素供應(yīng)的95%以上，難以匹配不同生物半衰期藥物。國際原子能機(jī)構(gòu)推薦了3種可稱為新興正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（PET）核素，即“下一代核素”的醫(yī)用核素，即銅-64（64Cu）、碘-124（124I）和鋯-89（89Zr）。其中64Cu是人體必需元素銅的同位素之一，具有適合半衰期、良好的核素性能與藥物標(biāo)記性能。然而，我國在64Cu核素制備及臨床轉(zhuǎn)化方面起步較晚，2012年前幾乎無臨床應(yīng)用。為此，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院楊志教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“高分辨率銅同位素臨床正電子斷層成像揭示腫瘤微轉(zhuǎn)移”項(xiàng)目，取得一系列創(chuàng)新成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新。（1）以臨床轉(zhuǎn)化為目標(biāo)，構(gòu)建可在線監(jiān)測的固體靶電鍍裝置，生產(chǎn)獲得高產(chǎn)額、高化學(xué)純度、高核純度、極限比活度的64Cu（5.6 GBq/μmol，3.7 MBq/μL），為核素的科學(xué)/臨床研究提供物質(zhì)保證；通過性能測試證實(shí)64Cu在臨床正電子顯像設(shè)備中的適配性極高。（2）實(shí)現(xiàn)100余種分子的64Cu放射性標(biāo)記及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用概念驗(yàn)證，從源頭上實(shí)現(xiàn)了對單克隆抗體的同位素定點(diǎn)修飾；建立了以細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）為靶點(diǎn)早期精確預(yù)測放療遠(yuǎn)隔效應(yīng)的PET定量顯像方法及有效抑制原位腫瘤及微小轉(zhuǎn)移的放療聯(lián)合治療手段；以顆粒酶B（GrzmB）等為創(chuàng)新靶點(diǎn)，PET顯像可以在體可視化T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的效應(yīng)功能，有望實(shí)現(xiàn)包括免疫檢查點(diǎn)阻斷、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法在內(nèi)的多種免疫治療手段的療效早期精準(zhǔn)預(yù)測。（3）發(fā)起Anti-HER2免疫腫瘤64Cu-NOTA-Trastuzumab探針的全球首例PET顯像臨床轉(zhuǎn)化；率先開展前列腺癌表面膜抗原PSMA為靶點(diǎn)的64Cu-PSMA-BCH探針首次臨床研究，這一新型核素探針能夠清晰顯示腫瘤微小轉(zhuǎn)移病灶，為延遲顯像及融合超聲指導(dǎo)靶向穿刺提供新方案。

項(xiàng)目組表示，目前已牽頭制定了《中國固體靶放射性核素制備與應(yīng)用共識》、建立了健全的核素生產(chǎn)和臨床轉(zhuǎn)化平臺、舉辦了相關(guān)培訓(xùn)班及學(xué)術(shù)研討會(huì)；但研究仍存在一定的局限性，如64Cu核素探針的PET顯像、核素理化性質(zhì)研究不足，64Cu核素生產(chǎn)工藝推廣及臨床推廣不足等，未來還將進(jìn)一步深入研究。

（整理：《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》編輯部）