北京
圖源：華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所
編輯丨coisini
在疾病的預(yù)防和治療中，抗體藥物發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。作為一種蛋白質(zhì)治療劑，全球現(xiàn)有超過 160 種抗體藥物獲批，其市場價(jià)值預(yù)計(jì)在未來 5 年內(nèi)將達(dá)到 4450 億美元。
以往，抗體發(fā)現(xiàn)主要依賴于免疫接種、隨機(jī)庫篩選或直接從患者體內(nèi)分離抗體?，F(xiàn)在，諾貝爾獎(jiǎng)得主大衛(wèi)?貝克實(shí)驗(yàn)室和華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所（IPD）的研究人員運(yùn)用人工智能技術(shù)實(shí)現(xiàn)了從頭開始設(shè)計(jì)抗體，為領(lǐng)域帶來了顛覆性突破。
研究論文以《Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion》為題發(fā)表在《Nature》上。
論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5
開源地址：https://github.com/RosettaCommons/RFantibody
論文作者之一、IPD 電子顯微鏡研發(fā)負(fù)責(zé)人 Andrew Borst 表示：「這曾是真正的宏大挑戰(zhàn) —— 如同天方夜譚?！谷缃裨撗芯吭O(shè)計(jì)出能成功結(jié)合靶標(biāo)的抗體，將為抗體藥物行業(yè)注入強(qiáng)勁動(dòng)力。
從頭設(shè)計(jì)抗體
一個(gè)理想的從頭設(shè)計(jì)抗體方法應(yīng)能夠：（1）靶向任何感興趣目標(biāo)上的任何指定表位；（2）將采樣集中在互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）環(huán)上，保持框架序列和結(jié)構(gòu)接近用戶指定的高度優(yōu)化的治療性抗體框架；以及（3）采樣設(shè)計(jì)抗體相對于表位的替代剛體位置。
為了開發(fā)出理想的從頭設(shè)計(jì)抗體方法，研究團(tuán)隊(duì)首先假設(shè)：一個(gè)在抗體結(jié)構(gòu)上微調(diào)的 RFdiffusion 變體能夠設(shè)計(jì)從頭 CDR 介導(dǎo)界面。
該研究主要在抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)上對 RFdiffusion 進(jìn)行了微調(diào)。為了允許在推理時(shí)指定框架結(jié)構(gòu)和序列，在訓(xùn)練期間，該研究將框架序列和結(jié)構(gòu)作為條件輸入提供給 RFdiffusion。
通過這種訓(xùn)練，RFdiffusion 能夠設(shè)計(jì)出與輸入框架結(jié)構(gòu)高度匹配、并通過新型 CDR 環(huán)靶向指定表位的抗體結(jié)構(gòu)。
接下來，該研究使用 ProteinMPNN 來設(shè)計(jì) CDR 環(huán)序列。所設(shè)計(jì)的抗體與目標(biāo)表位之間形成了多樣化的相互作用，并且與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的序列存在顯著差異，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集相似性與結(jié)合成功率之間不存在相關(guān)性。
研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注抗體臂上六個(gè)發(fā)揮「捕獲手指」功能的蛋白環(huán)。論文作者之一、IPD 博士后研究員 Robert Ragotte 介紹道：「我們完全從頭設(shè)計(jì)所有六個(gè)環(huán)，并保留抗體其余部分 —— 即框架結(jié)構(gòu)的完整性?！?/p>
通過維持抗體大部分與人體自身蛋白的相似性，所設(shè)計(jì)的抗體有望避免患者免疫系統(tǒng)將藥物視為外來物質(zhì)而產(chǎn)生排異反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)與應(yīng)用
研究團(tuán)隊(duì)針對多種真實(shí)靶點(diǎn)測試了所設(shè)計(jì)的抗體，包括流感病毒侵染宿主細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白血凝素、艱難梭菌（C. difficile）產(chǎn)生的強(qiáng)效毒素等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大多數(shù)情況下新型抗體均能如模擬預(yù)測般精準(zhǔn)結(jié)合靶標(biāo)。
例如，該研究通過冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析來評估抗體設(shè)計(jì)的準(zhǔn)確性：將設(shè)計(jì)的抗血凝素 VHH 與天然糖基化的三聚體流感血凝素糖蛋白形成復(fù)合物后進(jìn)行結(jié)構(gòu)測定。冷凍電鏡數(shù)據(jù)處理顯示，在四個(gè)測試樣本中，有一種 VHH 設(shè)計(jì)能有效結(jié)合至完全糖基化的血凝素三聚體。
Andrew Borst 指出：「所設(shè)計(jì)的抗體以正確的構(gòu)型精準(zhǔn)結(jié)合目標(biāo)位點(diǎn)，可能會(huì)產(chǎn)生治療效應(yīng)?！?/p>
目前，研究團(tuán)隊(duì)已將設(shè)計(jì)抗體的軟件開源。而由華盛頓大學(xué) IPD 校友創(chuàng)立的生物技術(shù)公司 Xaira Therapeutics 已獲得部分技術(shù)的商業(yè)應(yīng)用許可，研究論文的多位作者目前就職于該公司。
Andrew Borst 與 Robert Ragotte
盡管該研究在抗體設(shè)計(jì)方面取得了里程碑式突破，但開發(fā)成治療方法仍任重道遠(yuǎn)。候選藥物還需優(yōu)化溶解度、靶標(biāo)親和力等特性，并最大限度降低可能引發(fā)不良免疫反應(yīng)的免疫原性。
參考內(nèi)容：https://www.geekwire.com/2025/nobel-winners-lab-notches-another-breakthrough-ai-designed-antibodies-that-hit-their-targets/
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