原文發(fā)表于《科技導報》2025 年第17 期 《微小RNA，大時代：安布羅斯與魯夫昆的科研征途及啟示 》

維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆因發(fā)現(xiàn)“miRNA及其在轉錄后基因調控中的作用”而獲2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。本文梳理了2人發(fā)現(xiàn)miRNA及其調控作用的科研之路，總結出追尋興趣深入、不懼暫時駐足、學會化繁為簡3點對于科研人員勇攀科研高峰至關重要的影響因素。

馬薩諸塞大學醫(yī)學院教授維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和哈佛大學醫(yī)學院教授加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）（圖1），因發(fā)現(xiàn)“miRNA及其在轉錄后基因調控中的作用”獲2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

圖1 維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫昆（右）

1 通往諾獎的科研之路

1.1 安布羅斯的科研之路：源于童年的科學興趣

童年，父母為了培養(yǎng)安布羅斯對科學的興趣，買了望遠鏡并訂閱了科學系列叢書。1971年，懷揣著成為科學家的夢想，他進入麻省理工學院（MIT）先后攻讀物理學和生物學，畢業(yè)后在戴維·巴爾的摩（David Baltimore，1975年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主）的實驗室做了1年技術員，后師從其繼續(xù)攻讀博士。

1978年，在聽完羅伯特·霍維茨（H. Robert Horvitz，2002年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主）關于秀麗隱桿線蟲的演講后，安布羅斯對其萌生了濃厚的興趣，畢業(yè)后加入其團隊，在線蟲研究中發(fā)現(xiàn)lin?4突變體在發(fā)育過程中具有與lin?14相反的發(fā)育缺陷。

1983年，安布羅斯完成了博士后研究，于次年到哈佛大學，在過往研究的基礎上繼續(xù)深入，發(fā)現(xiàn)lin?14調控決定線蟲正常發(fā)育的蛋白，決定線蟲的正常發(fā)育過程。

1.2 魯夫昆的科研之路：撥云見霧的漂泊之旅

魯夫昆于1969年進入加州大學伯克利分校攻讀電氣工程專業(yè)，后改學物理?！安死中５奈锢斫虒W方式比電氣工程的更具啟發(fā)性；這些課程以一場又一場的科學革命為特色?！薄拔矣蟹N感覺，那才是真東西，是真正的科學?！?/p>

本科畢業(yè)后，魯夫昆一度陷入迷茫，他駕車沿太平洋海岸漫無目的地漂泊，并先后嘗試了核電站、廣播電臺DJ、植樹合作社植樹的工作。

1974年，他開始了穿越南美洲之旅，途經(jīng)玻利維亞時，一本

Scientific American

1982年，魯夫昆作為生物物理學博士畢業(yè)后，同時在霍維茨和沃特·吉爾伯特（Walter Gilbert）的實驗室兼職博士后工作，期間通過分子克隆方法，克隆了lin?14。

1.3 持續(xù)深入合作：miRNA的發(fā)現(xiàn)之路

1989年，魯夫昆與安布羅斯就“l(fā)in?14編碼一種調控細胞正常發(fā)育的蛋白質”這一現(xiàn)象交流后，認為lin?4的基因產物可能與lin?14功能獲得突變體中缺失的負調控位點相互作用。同年，安布羅斯觀察到，攜帶lin?4突變和lin?14突變的雙突變體僅表達lin?14相關的早熟缺陷，認為lin?4是lin?14的負調節(jié)因子。此時，2人均已意識到lin?4具有對lin?14的調控作用。

1991年，魯夫昆發(fā)現(xiàn)，lin?14基因3'非翻譯區(qū)（3'UTR）的特定突變可消除lin?4在秀麗隱桿線蟲L1中期的負調控作用，后推測，lin?4產物可能是結合該區(qū)域的反式作用因子。同年，安布羅斯通過Northern印跡雜交法（Northern blot）和RNA酶保護試驗（RPA）檢測lin?4轉錄本，發(fā)現(xiàn)了61 nt和22 nt長的2個短RNA轉錄本。

1992年6月11日晚，兩人發(fā)現(xiàn)：22 nt的lin?4 RNA和lin?14 3'UTR部分互補。由此提出lin?4 miRNA通過堿基配對抑制lin?14翻譯的假說。1993年，2人在

Cell

直至2000年，魯夫昆在秀麗隱桿線蟲體內發(fā)現(xiàn)了第2種miRNA——let?7，其在包括人類在內的多種動物中進化保守且功能廣泛。這表明，miRNA可能在調節(jié)發(fā)育過程中細胞譜系形成的階段特異性時間方面發(fā)揮更廣泛的作用。這時，2人研究才引發(fā)學界關注。

2001年10月26日，

Science

2 啟示與思考

2.1 忠于興趣求索，樂探未知之境

進行開創(chuàng)性研究時，每一步前進都面臨著巨大的不確定性和常人難以理解的孤獨。

從安布羅斯初次接觸秀麗隱桿線蟲，到miRNA的調控原理重要性被學界廣泛認可，歷時近1/４個世紀。期間，安布羅斯自己都沒發(fā)現(xiàn)該研究的潛力。然而，吸引他的并非即時的學術回報，而是模式生物在揭示發(fā)育規(guī)律中的獨特魅力——他始終保持好奇與熱情，耐心推進研究?！拔艺娴谋挥靡环N非常簡單的動物來探索動物發(fā)育中新事物所蘊含的潛力所迷住了”“當我還是個孩子的時候，我想屬于一些重要的事情，我覺得我非常幸運能做到這一點?！?/p>

對于獲諾獎，安布羅斯表示：“我不傾向于把獎項看作是對個人的獎勵，而是對一種事業(yè)——科學的認可，其中包括人們追尋自己的好奇心，共同合作，彼此競爭和展現(xiàn)人性中最優(yōu)秀、最強大的那些方面，并發(fā)現(xiàn)新事物?！?/p>

這種理念也可與2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主、mRNA疫苗先驅——卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）的科研經(jīng)歷相互印證：她曾數(shù)次遭遇因成果達不到預期被解雇、想法過于超前被嘲笑、失去資金和實驗設備無法繼續(xù)科研等重重困境，卻幾十年如一日堅守，最終取得突破。

安布羅斯和卡里科的經(jīng)歷也再次說明，在未知領域探賾索隱的過程中，心懷堅韌、忠于興趣、享受探索未知這一過程，才能超越短期成果的焦慮，度過無人問津的漫長前夜。這種純粹的求索精神，恰是推動科學領域不斷前進的原動力。

2.2 不懼暫時駐足，感悟點滴見聞

魯夫昆在本科畢業(yè)后心生迷茫，經(jīng)歷了一段漂泊生活，但也正是這段“暫?！弊屗一夭远顺跣模瑢η奥犯犹谷唬骸笆聦嵶C明，做科學與漂泊者的生活并沒有太大不同：‘這就像跳上公共汽車，看它駛向何方’?！贝送?，旅行也幫助他培養(yǎng)了人際交往能力、探索了其他文化、拓寬了視野，從而使注意力更加聚焦，進而他決定追尋自身使命。植樹工作教會了他享受團隊合力解決難題的過程；南美洲之旅碰見的成千上萬的陌生人又訓練了對他人的即時評估，進而有助于招募最聰明有趣的學生和博士后。

無獨有偶，楊振寧早年求學時同樣遇挫受阻。在芝加哥大學讀博期間，其實驗物理水平不高，有人戲稱“凡是有爆炸的地方一定有楊振寧”。后受愛德華?泰勒（Edward Teller）建議，他轉攻理論物理，取得了宇稱不守恒定律、非阿貝爾規(guī)范場論、楊?巴克斯特方程等一系列不朽成就。

科研如登山，前路漫漫，途中挫折坎坷常有，科研人員應保持韌性、坦然面對前路。同時，也要留心感悟日常中的經(jīng)驗與建議并將其轉化，才能更好應對種種挑戰(zhàn)，坦然大步向前。

2.3 巧選實驗對象，簡化復雜研究

剖析2人斬獲諾獎的種種因素，不難發(fā)現(xiàn)，挑選實驗對象時的敏銳眼光至關重要。安布羅斯說，諾貝爾獎和自己的工作證明了“模式生物絕對是生命科學新知識的驅動力”“這類對實驗室生物的研究對于進一步了解生物學至關重要且基礎”。

秀麗隱桿線蟲作為模式生物，具有自我繁殖、細胞少、擁有完整的神經(jīng)系統(tǒng)、生命周期短等一系列優(yōu)點，無疑是研究基因調控的理想實驗對象。安布羅斯和魯夫昆2人一接觸到秀麗隱桿線蟲，就不約而同地對其產生興趣?！拔艺娴谋豢梢岳鋬鼍€蟲的想法所吸引。你可以忽略它們幾個月，然后回來解凍蠕蟲繼續(xù)研究。沒有必須維持不同蒼蠅品系的負擔”，安布羅斯回憶道。魯夫昆則說“發(fā)育生物學剛剛起步，線蟲似乎足夠小，可以用某種數(shù)字化的方式來描述”。

自孟德爾豌豆實驗以來，大部分對遺傳、發(fā)育等生理學過程的了解都是通過模式生物實驗。正如化學中常用理想模型來簡化實驗，以此揭示原型的特征和本質。生物研究中，合適的模式生物作為“把復雜的問題簡單化”的手段同樣必不可少，如斑馬魚因其神經(jīng)傳導系統(tǒng)、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞類型及疾病相關基因同源性都與人類十分相似，近年來越來越多的研究人員以其為模式生物，研究神經(jīng)退行性疾病。

本文作者：陳彪，焦宇昊，申夢茹，彭安婷，朱玥瑋，芮楊夢琳，王春秀，郝鋅穎*

作者簡介：陳彪，中國科學技術大學科技史與科技考古系，副教授，研究方向為科技史、科技考古；郝鋅穎（通信作者），中國科學技術大學科技史與科技考古系，副研究員，研究方向為科技史、文物保護。

文章來 源 ： 陳彪, 焦宇昊, 申夢茹, 等. 微小 RNA，大時代：安布羅斯與魯夫昆的科研征途及啟示[J]. 科技導報, 2025, 43(17): 141?144.

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