相信很多人都還對九月份港股市場那支“妖股”記憶猶深。

自9月初被調(diào)入港股通標(biāo)的名單，藥捷安康的股價就開啟了平地起飛模式，連續(xù)多日大漲近500%。9月16日，公司股價一度升至679.50港元，市值最高逼近2700億港元，幾乎可比肩恒瑞、百濟(jì)，但藥捷安康尚無任何成熟的商業(yè)化產(chǎn)品。當(dāng)天下午，公司股價急速回調(diào)，日內(nèi)最大跌幅超過75%，市值蒸發(fā)近2000億港元，如今穩(wěn)定在700多億港元水平。

經(jīng)歷這一番驚天動地的“股價風(fēng)波”后，事件主角藥捷安康也迎來了首度出海的新節(jié)點。11月3日，藥捷安康宣布與Neurocrine Biosciences達(dá)成潛在總價值為8.815億美元的項目合作，授權(quán)其在大中華區(qū)以外地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化NLRP3抑制劑藥物，用于治療多種疾病。

01

NLRP3抑制劑競爭加劇

本次交易的核心產(chǎn)品是藥捷安康NLRP3藥物平臺中的NLRP3抑制劑（TT-02332），目前仍處在臨床前開發(fā)階段。TT-02332通過抑制NLRP3炎癥小體的活化，減少炎癥因子（如IL-1β、IL-18）的釋放，從而緩解炎癥反應(yīng)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，TT-02332擁有優(yōu)異的NLRP3炎癥小體抑制活性，在多種疾病動物模型中展現(xiàn)了良好藥效，具備優(yōu)秀的藥代動力學(xué)特性、成藥性及安全性。其獨特的結(jié)構(gòu)設(shè)計帶來了更高的腦部滲透率，為抑制腦部炎癥反應(yīng)，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕　柎暮ＤY、神經(jīng)炎癥等）提供了新方案。

圖源：藥捷安康招股書

這也是為什么藥捷安康會憑一條臨床前管線獲得Neurocrine Biosciences的青睞，Neurocrine Biosciences早在1996年就于納斯達(dá)克成功上市，深耕神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域30余年，如今借藥捷安康開拓NLRP3抑制劑領(lǐng)域，跟NLRP3的廣泛作用和該領(lǐng)域的市場前景密不可分。

NLRP3是NOD樣受體蛋白家族的成員之一，作為先天免疫系統(tǒng)中一個關(guān)鍵的炎癥小體成分，主要存在于免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）的細(xì)胞質(zhì)中。

在正常的生理機制中，病原體或損傷相關(guān)分子模式等刺激因素激活NLRP3，并促使其完成炎癥小體組裝后，會活化一種名為Caspase-1的蛋白酶，Caspase-1剪切沒有活性的白細(xì)胞介素IL-1β和IL-18前體，使其成為具有強烈促炎活性的細(xì)胞因子并釋放到細(xì)胞外，引發(fā)炎癥反應(yīng)。

與此同時，Caspase-1通過切割Gasdermin D（GSDMD）啟動“細(xì)胞焦亡”程序，這是一種具有更強炎癥刺激作用的程序性細(xì)胞死亡方式，細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)一步釋放，炎癥信號由此放大。

總之，NLRP3是一個高度敏感的“炎癥警報器”，如果長期被過度激活，會驅(qū)使多種炎癥性疾病的發(fā)生與發(fā)展。NLRP3也因此成為一個頗具潛力的，有望維持免疫穩(wěn)態(tài)的治療靶點。

NLRP3作用機制

根據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫，目前全球尚無NLRP3靶向藥獲批上市，但包括諾華、AZ、羅氏等諸多藥企已在這條賽道展開卡位戰(zhàn)，共有19款NLRP3在研管線正在推進(jìn)臨床試驗，最快的在II/III期階段。

Olatec Pharmaceuticals研發(fā)的Dapansutrile進(jìn)展較快，已進(jìn)入III期臨床。針對急性痛風(fēng)的IIa期臨床試驗顯示，不同劑量組均顯著降低目標(biāo)關(guān)節(jié)疼痛，且安全性良好，針對帕金森病、2型糖尿病等其他適應(yīng)癥的臨床探索也在進(jìn)行中。

諾華/IFM的DFV890通過直接結(jié)合NLRP3蛋白，抑制其活性，從而阻止炎性小體的組裝和激活，已進(jìn)入II期臨床，用于治療家族性寒冷性自身炎癥綜合征、膝骨關(guān)節(jié)炎，及在冠心病患者中降低炎癥的效果等。諾華還有一款體外活性更強的新型噠嗪聯(lián)酚類抑制劑NP3-742，正在推進(jìn)臨床前研究。

羅氏的Inzomelid已展開治療冷凍素蛋白相關(guān)周期性綜合征（CAPS）的IIb期臨床試驗，于2020年獲得FDA的孤兒藥資格認(rèn)定，CAPS是一種由NLRP3基因突變引起的罕見自身炎癥性疾病。

此外，AZ也在推進(jìn)針對心血管代謝疾病的Ib期臨床試驗，諾和諾德與Ventus合作開發(fā)口服系統(tǒng)性NLRP3抑制劑VENT-01，用于治療代謝相關(guān)疾病。國內(nèi)尚無同類管線進(jìn)入臨床階段，除藥捷安康外，正大天晴、金賽藥業(yè)等藥企均有所布局，高光制藥的HL 400正在美國開展I期臨床。

值得一提的是，金賽藥業(yè)自主研發(fā)的新型外周NLRP3抑制劑GSC001945，具有更好的外周分布和安全性，在動物模型中表現(xiàn)出了優(yōu)于同類藥物的療效，且安全性良好，在痛風(fēng)、非酒精性脂肪肝炎（NASH）等疾病模型中可以顯著改善癥狀，目前處于臨床試驗準(zhǔn)備階段。

02

回歸基本面

歷經(jīng)股價的大起大落之后，藥捷安康也跟隨行業(yè)腳步逐漸回歸基本面。根據(jù)公開信息，藥捷安康目前有包括TT-02332在內(nèi)的7條在研管線，覆蓋腫瘤、炎癥及心血管代謝疾病領(lǐng)域，其中最核心的王牌管線當(dāng)屬替恩戈替尼（Tinengotinib，TT-00420）。

作為一款全球首創(chuàng)的多靶點激酶抑制劑（MTK），Tinengotinib能同時作用于FGFR/VEGFR、JAK和Aurora激酶這三個關(guān)鍵信號通路，有望解決腫瘤治療中因單一通路異常激活而導(dǎo)致的耐藥性難題。

目前在多項適應(yīng)癥中進(jìn)展良好，在進(jìn)度最快的膽管癌領(lǐng)域，Tinengotinib針對經(jīng)過FGFR抑制劑治療后仍進(jìn)展的膽管癌患者，已進(jìn)入全球多中心III期臨床試驗。II期試驗中，其客觀緩解率（ORR）達(dá)30%，疾病控制率（DCR）超75%，Tinengotinib有望填補該領(lǐng)域全球治療市場的空白，并獲中國突破性療法認(rèn)定及美國快速通道、孤兒藥資格認(rèn)定。

在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）領(lǐng)域，Tinengotinib是全球首個同時抑制FGFR/JAK通路且有臨床療效的在研藥物，已在美國啟動聯(lián)合用藥臨床試驗，同樣獲得FDA快速通道認(rèn)證。

9月，Tinengotinib聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床試驗已獲批準(zhǔn)；藥捷安康還與康方生物合作開發(fā)聯(lián)合療法，探索針對肝癌的潛在一線療法。

其余管線多處在臨床早研階段，包括BTK抑制劑TT-01488正在開展血液瘤適應(yīng)癥的I期臨床，不可逆VAP-1抑制劑TT-01025或?qū)⑻钛aNASH領(lǐng)域口服藥物的空白，S1P1調(diào)節(jié)劑TT-01688即將啟動III期試驗，PDE9抑制劑TT-00920則針對慢性心衰。

根據(jù)財報信息顯示，藥捷安康2022年、2023年和2024年分別虧損2.52億元、3.43億元和2.75億元，2025年中期虧損1.23億元，按照這個虧損速度，半年報顯示的4.49億元現(xiàn)金儲備僅能維持約18個月運營，其發(fā)展高度仰賴Tinengotinib的后續(xù)數(shù)據(jù)和商業(yè)轉(zhuǎn)化。如今和Neurocrine的授權(quán)合作一定程度上緩解了藥捷安康的現(xiàn)金壓力，而趨于理性的港股市場也為藥捷安康提供了一個暫時平靜的發(fā)展期。