10月28日，國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》雜志發(fā)表了一項(xiàng)被輝瑞高管稱為“真正杰作”的研究——國(guó)科大杭州高等研究院張夏衡團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的直接脫氨官能團(tuán)化新方法，成功改寫(xiě)了沿用了140年的芳香胺合成工藝。

這項(xiàng)技術(shù)讓科學(xué)家能夠像使用“查找與替換”功能一樣，將穩(wěn)定的芳香胺碳-氮鍵直接轉(zhuǎn)化為構(gòu)建復(fù)雜分子所需的各種化學(xué)鍵，完全避開(kāi)了傳統(tǒng)工藝中高風(fēng)險(xiǎn)的重氮鹽中間體。

百年困局：化學(xué)界的“拆彈專家”

在化學(xué)合成領(lǐng)域，芳香胺是構(gòu)建從抗癌藥到新材料等各種分子的“基礎(chǔ)積木”。但過(guò)去一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，若要利用這塊“積木”，化學(xué)家不得不先將其轉(zhuǎn)化為**重氮鹽——一種震動(dòng)或升溫就可能爆炸的危險(xiǎn)物質(zhì)。

“這就像用炸藥拆墻，”張夏衡教授形象地比喻，“現(xiàn)代化工廠既怕它，又不得不依賴它?！?/p>

傳統(tǒng)的Sandmeyer反應(yīng)自1884年間世以來(lái)，始終是芳香胺轉(zhuǎn)化的主流路徑。但這一工藝不僅安全風(fēng)險(xiǎn)高，還需大量銅試劑參與，產(chǎn)生巨額重金屬?gòu)U料，成為制藥行業(yè)長(zhǎng)期的痛點(diǎn)。

意外突破：被遺忘百年的化合物

科學(xué)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)常常誕生于偶然。一次實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)了一些被慣例視為“廢品”的副產(chǎn)物。通過(guò)細(xì)致分析，他們意識(shí)到這種早在1893年就被報(bào)道過(guò)的N-硝基胺化合物，可能正是解開(kāi)百年難題的鑰匙。

“靈感有時(shí)不是設(shè)計(jì)出來(lái)的，而是‘撞’出來(lái)的。我們很幸運(yùn)，站在了前人的肩膀上，看到了他們沒(méi)看到的方向。”張夏衡在接受采訪時(shí)坦言。

發(fā)現(xiàn)N-硝基胺的潛力后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了數(shù)百次條件優(yōu)化，測(cè)試了上百種藥物分子骨架。結(jié)果令人振奮：幾乎所有的芳香胺都能高效轉(zhuǎn)化，包括多氮雜環(huán)、稠環(huán)體系等復(fù)雜結(jié)構(gòu)。

分子編輯：像改寫(xiě)代碼一樣改造分子

張夏衡團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的新方法，核心在于一種溫和而精準(zhǔn)的“分子手術(shù)”。

通過(guò)芳香胺在硝酸介導(dǎo)下原位生成N-硝基胺中間體，隨后脫除一氧化二氮，就能實(shí)現(xiàn)芳香碳-氮鍵向多種化學(xué)鍵的高效直接轉(zhuǎn)化，包括碳-鹵素鍵、碳-氧鍵、碳-氮鍵及碳-碳鍵等。

這種方法猶如分子層面的“查找與替換”，科學(xué)家無(wú)需再借助危險(xiǎn)的“重氮鹽”作為中介，直接就能在芳香胺這塊“基礎(chǔ)積木”上操作。

團(tuán)隊(duì)還發(fā)展出一鍋法脫氨交叉偶聯(lián)策略，可在同一反應(yīng)體系內(nèi)完成多種交叉偶聯(lián)，為從廉價(jià)原料快速構(gòu)建復(fù)雜分子提供新途徑。

工業(yè)革命：從實(shí)驗(yàn)室到制藥廠

相比傳統(tǒng)工藝，新技術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯。它避免了爆炸風(fēng)險(xiǎn)，減少90%以上重金屬?gòu)U料，且使用廉價(jià)易得的實(shí)驗(yàn)室常規(guī)試劑。

更令人驚嘆的是，該方案已實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)規(guī)模化合成，并開(kāi)始與藥企合作應(yīng)用于抗癌藥物中間體的生產(chǎn)。

企業(yè)初步測(cè)算顯示，新工藝可顯著降低抗癌藥中間體成本，甚至有望將某些藥物中間體的生產(chǎn)成本降低40%至50%。

“一個(gè)有普通藥廠的工人，看了我們的配方就能操作。”張夏衡自信地表示。

諾獎(jiǎng)級(jí)潛力：簡(jiǎn)潔背后的革命性

在知乎上，這項(xiàng)研究引發(fā)了熱烈討論，獲得超過(guò)1500萬(wàn)瀏覽。有答主生動(dòng)比喻：“這相當(dāng)于是什么呢？就是有一天一個(gè)廚子意外地發(fā)現(xiàn)，黃瓜、茄子、土豆放在一起燉爛，再日的一聲打成糊糊，吃下去就可以長(zhǎng)生不老。就這么簡(jiǎn)單，但自古以來(lái)就硬是沒(méi)人發(fā)現(xiàn)過(guò)?！?/p>

面對(duì)部分人認(rèn)為“結(jié)果簡(jiǎn)單”的評(píng)論，有答主回應(yīng)：“你不能一邊篤信自然是深刻但簡(jiǎn)潔的，一邊又在別人拿出簡(jiǎn)潔的結(jié)果時(shí)否定別人的工作。想到和得到之間總還差著做到?！?/p>

科學(xué)的偉大突破，往往在點(diǎn)破之后顯得如此理所當(dāng)然。N-硝基胺化合物已在化學(xué)家眼皮底下“沉睡”了132年——自1893年被首次報(bào)道后，其反應(yīng)潛力長(zhǎng)期未被探索。

張夏衡團(tuán)隊(duì)的成果，讓人聯(lián)想到2025年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主——他們因發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)金屬有機(jī)框架而獲獎(jiǎng)。真正的突破，常源于對(duì)司空見(jiàn)慣物質(zhì)的重新審視。

在西湖畔的實(shí)驗(yàn)室里，這群中國(guó)青年科學(xué)家用安全、清潔的“分子編輯術(shù)”，結(jié)束了化學(xué)界長(zhǎng)達(dá)140年的“拆彈”使命。