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PROTAC技術在醫(yī)藥圈已經(jīng)到了家喻戶曉的地步，并且目前也已經(jīng)做完了第一個關于PROTAC藥物的三期臨床。那么PROTAC的下一代技術呢？

PROTAC技術是特異性靶向降解相關靶蛋白的技術，而PROTAC之后，還有RIPTAC。10月24日，由耶魯大學Craig Crews教授(PROTAC先驅(qū))創(chuàng)辦的生物技術公司Halda Therapeutics宣布了其first-in-class口服RIPTAC藥物HLD-0915治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的I/II期臨床研究最新數(shù)據(jù)。該技術的前景或許也值得一窺究竟，也許它就是下一代類似PROTAC的火爆技術！

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RIPTAC技術本身

其實無論是PROTAC還是RIPTAC，它們的作用原理都是類似的，都是化學鄰近誘導劑（CIPs）的一種，都是為了誘導活細胞中兩個蛋白質(zhì)分子間的鄰近效應。CIPs的開發(fā)旨在重現(xiàn)活細胞和生物體中的多種生物學過程，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯后修飾和信號轉(zhuǎn)導。與小分子抑制劑的“占據(jù)驅(qū)動”模型不同，CIPs 基于“事件驅(qū)動”模型，能夠通過蛋白質(zhì)的亞化學計量結(jié)合來驅(qū)動細胞事件。我們也知道PROTAC的原理：通過PROTAC藥物，使得目標蛋白和E3連接酶進行鏈接，從而讓目標蛋白被“打上標記”，使得靶蛋白被泛素化和降解。優(yōu)點顯而易見：PROTACs無需與目標蛋白）的活性位點緊密結(jié)合即可發(fā)揮作用，極大地擴展了靶向蛋白（TP）的范圍。因此，一些在多種疾病中發(fā)揮關鍵作用但缺乏有效活性位點的蛋白質(zhì)，例如轉(zhuǎn)錄因子核因子κB (NF-κB) 和E2F，也可以成為PROTAC的靶點，從而提供新的治療策略。

通過舉PROTAC的例子，我們引入RIPTAC這一概念。它的設計思路是：通過與特定胞內(nèi)靶蛋白（TP）和一種維持細胞存活所必需的泛必需效應蛋白（EP）形成協(xié)同三元復合物，選擇性地誘導表達該TP的細胞死亡。這種三元復合物能夠選擇性地抑制表達靶蛋白的細胞中EP的功能，從而導致細胞死亡。

如下表所示，RIPTACs與現(xiàn)有治療方法相比具有幾個獨特的特點。首先，RIPTACs發(fā)揮功能不依賴于TP功能，這與雙特異性抗體、ADC和CAR-T-mAb類似，與小分子抑制劑和蛋白降解劑不同。其次，RIPTACs對非靶向耐藥機制導致的耐藥癌細胞有效，這與bsAb、ADC和CAR-T-mAb類似，但不同于小分子抑制劑和蛋白降解劑。第三，RIPTACs具有通過靶向腫瘤驅(qū)動的“不可成藥”癌蛋白來治療癌癥的潛力，這與蛋白降解劑、bsAb、ADC和CAR-T-mAb類似，但優(yōu)于小分子抑制劑。第四，RIPTACs能夠誘導TP-RIPTAC-EP三元復合物的形成，從而誘導或增強TP與EP之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI），這與分子膠降解劑（如MGDs）類似，但不同于小分子抑制劑、雙特異性抗體、ADC和CAR-T-mAb。第五，與小分子抑制劑和蛋白質(zhì)降解劑類似，RIPTACs可以開發(fā)成低成本的口服制劑，這是bsAb、ADC和CAR-T-mAb所不具備的特點。此外，與小分子抑制劑和蛋白質(zhì)降解劑類似，RIPTACs靶向細胞內(nèi)TP，這與依賴細胞膜抗原的bsAb、ADC和CAR-T-mAb不同。

與現(xiàn)有治療方法相比，RIPTACs具有多項優(yōu)勢。首先，RIPTACs能夠選擇性地殺死癌細胞，同時不損傷正常細胞，從而具有較高的治療指數(shù)。其次，RIPTACs的作用機制獨立于TP的功能，極大地拓展了TP的應用范圍。因此，一些在腫瘤細胞中特異性表達的“不可成藥”靶點可以作為TP用于RIPTACs的開發(fā)。第三，基于正協(xié)同結(jié)合機制，RIPTACs無需與TP具有高親和力，這使其有望克服由TP突變引起的耐藥性。此外，RIPTACs還有可能克服由非靶點介導的耐藥機制引起的耐藥性。

但是RIPTAC同時也面臨較多挑戰(zhàn)，有些和PROTAC類似，例如分子量較大而對成藥五原則的挑戰(zhàn)，此外，鑒于其獨特的分子膠合機制，RIPTAC對TP和EP配體的選擇，以及連接子的類型和長度的要求比PROTAC更為嚴格。

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first in class

RIPTAC的first in class非HALDA的HLD-0915莫屬。Halda Therapeutic的研究人員設計并合成了一系列靶向雄激素受體的異雙功能分子。令人振奮的是，其中兩種化合物H001和H003被證實是治療前列腺癌的潛在候選藥物。

H001 和 H003 均能與VcaP 細胞中的AR 和EP形成細胞內(nèi)三元復合物，其EC50值分別為24 nM和9 nM。此外，靶向AR的RIPTACs在AR結(jié)合和TP結(jié)合方面表現(xiàn)出正協(xié)同作用，有助于形成更穩(wěn)定的三元復合物。

目前，該藥物已經(jīng)展示了其I/II期臨床試驗數(shù)據(jù)，1/2期臨床試驗 ( NCT06800313 ) 已招募40名患者。符合條件的患者為既往接受過治療方案且PSA（前列腺特異性抗原）進展的mCRPC患者，且必須接受過至少一種雄激素受體通路抑制劑 (ARPI) 治療，并且可能接受過最多兩種紫杉烷類藥物和最多一種放射性配體治療。本研究的目的包括確定最大耐受劑量 (MTD)、安全性、耐受性、藥代動力學 (PK)、抗腫瘤活性和ctDNA變化。患者每日口服一次（6人每次12.5毫克，7人每次25毫克，14人每次50毫克，4人每次100毫克），21天為一個周期。

最后結(jié)果如圖所示，在接受至少一劑HLD-0915治療的31名患者中，13名（31%）達到PSA50應答，7名（23%）達到PSA90應答。在完成至少2個療程治療的22名患者中，59%的患者PSA反應達到50，32%的患者PSA反應達到90。其實我們可以看到該臨床結(jié)果中，從PSA的下降幅度來看，其實劑量依賴性沒有那么明顯，從12.5mg和100mg之間差著8倍的劑量，但是PSA下降幅度上，12.5mg的亞組PSA下降的患者更多，占到了50%，而100mg亞組的患者中PSA患者占比為25%。從亞組劑量來看，可能最后會選擇50mg QD作為RP2D。

值得注意的是，基線入組患者可能接受過放射性配體療法，意思是可能接受過諾華的RDC——Pluvicto的治療。該藥物在臨床I/II期試驗中展現(xiàn)出的療法也非常不凡，在超過一半患者都接受了兩種雄激素抑制劑治療的情況下，它還能達到不俗的療效——43例患者中有19例（44%）達到PSA50應答，7例（16%）達到PSA90應答。當然，HLD-0915比它的基線更加糟糕，并且有RDC之后的后線病人，能做出這個效果已經(jīng)不易。

未來的主要看點之一或許是該藥和PROTAC針對mCRPC的藥物——ARV-766之間的對決，ARV-766目前也出了臨床I/II期數(shù)據(jù)，在28例可評估PSA水平且攜帶AR LBD突變的患者中，其PSA50的人數(shù)占比達到了50%。

之后二者的對決又會走向何端？值得期待。

03

禮來的考量

其實有一點很有意思：不止輝瑞布局了PROTAC這類的CIPs的療法（arvinas），也有別的MNC公司在這一領域進行布局，例如禮來在分子膠領域的交易。今年2月28日，致力于分子膠理性篩選及設計的Magnet Biomedicine宣布與禮來達成合作和許可協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化腫瘤分子膠藥物。

禮來在ADC方面下注不是很多，目前能查到的三條主要管線分別為一條靶向FRα的管線和兩條靶向nectin-4的管線，前一條管線有著非常明確的指向——卵巢癌。而nectin-4的管線非常早期，現(xiàn)在還處于臨床I期階段?；蛟S禮來已經(jīng)看到了RIPTAC的一些優(yōu)勢，所以轉(zhuǎn)換了方向，沒有在ADC上下重注，而選擇了另一個還比較早期的療法。

而禮來在腫瘤領域，目前賣的比較好的是CDK4/6抑制劑，之后的管線布局也主要在血液瘤領域，例如BTK抑制劑。可以這么說，禮來在實體瘤治療方面，是比較缺乏權(quán)重的。

而本次收購分子膠公司，可以看成禮來實體瘤領域的一次下注，雖然現(xiàn)在還比較早期，但是能看到禮來合作開發(fā)想要的應該不是單個管線，而是分子膠的未來。

結(jié)語：CIPs本身現(xiàn)在也還在比較早期的階段，PROTAC方面，arvinas在三期臨床上有些許受挫，之后在mCRPC上，希望會成為PROTAC和RIPTAC一個非常好的發(fā)揮領域，充分綻放光彩。

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