治療格局將如何演變。

撰文丨蜉蝣

特應性皮炎 （Atopic Dermatitis, AD） 困擾全球數億患者，傳統(tǒng)治療局限凸顯，臨床需求迫切?；诖耍琂AK抑制劑、IL-4Rα單抗等靶向藥物紛紛登場，療效與安全性不斷突破。而今，雙抗乃至多抗藥物正以更精準的協(xié)同機制，掀開自免治療新篇章，下一代“藥王”已蓄勢待發(fā)。

AD當前治療格局

特應性皮炎是一種慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病，患病率高、病程遷延、疾病負擔重，一直是皮膚科臨床關注的重點。其典型臨床表現(xiàn)為劇烈瘙癢、皮膚干燥和濕疹樣皮損，急性期可見紅斑、丘皰疹伴滲出，慢性期則以苔蘚樣變?yōu)樘卣?，嚴重影響患者的生理與心理健康。值得注意的是，AD并非孤立存在的皮膚問題，而常伴隨過敏性鼻炎、哮喘等特應性疾病，被視作一種系統(tǒng)性疾病，需進行長期、綜合管理。

流行病學數據顯示，2019年全球AD患者已達6.49億，其中兒童和青少年占比超過50%。在我國，患者總數約7000萬，約半數集中于兒童及青少年群體。據弗若斯特沙利文統(tǒng)計，預計到2030年，中國AD患者將增長至7850萬，中重度患者約占30%。巨大的臨床需求推動藥物市場快速擴張，2022年中國AD藥物市場規(guī)模約為9.7億美元，預計2030年將達到70.7億美元，期間年復合增長率高達28.2%，反映出未被滿足的治療需求極為迫切。

2018-2030E中國特應性皮炎市場規(guī)模（億美元）

圖片來源：東吳證券研報

AD 發(fā)病機制不明，但普遍認為2型炎癥反應是關鍵通路，該通路主要由Th2細胞和2型天然淋巴細胞（ILC2）介導，涉及IL-4、IL-5、IL-13等多種細胞因子。過敏原觸發(fā)后，抗原提呈細胞激活T細胞分化為Th2細胞，上皮細胞 分泌 的 預警 素（如TSLP、IL-25、IL-33）也可激活ILC2，共同促進2型細胞因子的分泌。其中IL-4和IL-13通過共享受體IL-4Rα信號通路，不僅誘導B細胞產生IgE，還可直接作用于感覺神經元引發(fā)瘙癢，成為病情遷延的關鍵驅動因素。TSLP等細胞因子進一步放大炎癥級聯(lián)反應，形成惡性循環(huán)。

長期以來，AD的治療主要依賴糖皮質激素（TCS）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（TCI）和傳統(tǒng)免疫抑制劑。雖然這些藥物對急性期控制癥狀具有一定效果，但長期使用糖皮質激素可能導致皮膚萎縮、屏障功能下降和感染風險升高；TCI常引起局部灼熱和紅斑； 傳統(tǒng) 免疫抑制劑則存在肝腎毒性等安全隱患。傳統(tǒng)治療方式的局限性促使行業(yè)轉向更具特異性、安全性更優(yōu)的靶向治療策略。

小分子與單抗競逐

近十年來，隨著對AD分子機制認識的深化，小分子藥物與單抗 正 競相發(fā)力，推動AD治療進入精準 治療 時代。目前全球已有十余款相關藥物獲批 ， 主要靶點集中于JAK通路和IL-4/IL-13等2型炎癥關鍵因子。

目前用于AD治療 的 全球范圍內上市生物制劑/小分子靶向藥

數據來源：Insight、公開資料整理

其中， 小分子藥物 因其 快速起效和口服給藥的便利性受到 廣泛 關注，JAK抑制劑和選擇性TYK2抑制劑是代表性藥物。

JAK抑制劑通過阻斷JAK-STAT信號通路，抑制免疫系統(tǒng)的異常激活，從而快速緩解AD的皮損和瘙癢癥狀。由于該通路位于細胞因子信號傳導的下游，JAK抑制劑能夠廣泛抑制多種炎癥因子，實現(xiàn)較快起效。

然而，其廣譜作用機制也帶來了安全性隱患。2021年9月，美國FDA對托法替布等JAK抑制劑發(fā)出黑框警告，指出其可能增加心血管事件、惡性腫瘤和血栓栓塞風險。盡管在AD治療中JAK抑制劑顯示出優(yōu)異的療效，但安全性問題限制了其廣泛應用，臨床使用時需加強患者監(jiān)測和隨訪。

JAK -STAT介導的細胞因子信號傳導

圖片來源：Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(4), 3391

相比之下，選擇性TYK2抑制劑展現(xiàn)出更優(yōu)的安全性潛力。TYK2是JAK家族成員之一，主要參與IL-23、IL-12和I型干擾素等細胞因子的信號傳導，與AD的2型炎癥反應密切相關。由于TYK2抑制劑具有高選擇性，其對JAK1、JAK2和JAK3的影響較小，從而可能避免抑制JAK2相關的不良反應。此外，TYK2抑制劑以口服方式給藥，提高了患者依從性，有望拓展至更廣泛的AD患者群體。

在單抗藥物領域，靶向2型炎癥通路的藥物已成為AD治療的中流砥柱，其中，IL-4Rα抑制劑表現(xiàn)尤為亮眼。IL-4和IL-13是2型炎癥反應的核心細胞因子，它們通過共享的IL-4Rα亞單位介導信號傳導，促進IgE產生、瘙癢和皮膚屏障損傷。IL-4Rα抑制劑可同時阻斷IL-4和IL-13的功能，實現(xiàn)“雙靶點”抑制效果，從上游調控AD的免疫失衡。

全球范圍多款IL -4Rα進入臨床III期

數據來源：Insight、公開資料整理

度普利尤單抗作為首個獲批的IL-4Rα抑制劑，已拓展至兒童AD、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等多個適應癥，2024年全球銷售額突破百億歐元，彰顯其臨床價值。

國產藥物司普奇拜單抗亦不甘落后，成為全球首個覆蓋過敏性鼻炎的IL-4Rα單抗 ， 其長期療效數據優(yōu)異，在中重度特應性皮炎的III期臨床中 ， 52周時EASI-75達標率高達92.5%。盡管IL-4Rα抑制劑療效穩(wěn)定，但其給藥間隔通常為2周一次，在便捷性上仍有提升空間。

在研管線中，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1819和麥濟生物的MG-K10療效改善情況較優(yōu)，且給藥間隔更長，有望在提升藥效的同時提升依從性。

除了IL-4Rα靶點 藥物 ，其他 靶點 單抗藥物也在AD治療中各顯神通。

IL-13抑制劑Lebrikizumab通過靶向非受體結合域，精準阻斷IL-13信號，且半衰期較長 ； APG777在8周給藥間隔下仍保持良好療效，提示IL-13可能成為長效治療的優(yōu)選靶點 。

IL-31抑制劑則專注快速止癢， 奈莫 利珠單抗 （Nemolizumab） 已申報瘙癢適應癥NDA 。 OX40L、TSLP新興靶點當前療效 則 尚在驗證 。

雙抗/多抗引領革新

盡管小分子和單抗藥物已在皮損控制和瘙癢緩解方面取得顯著進展。然而，AD作為一種復雜的炎癥性疾病，其發(fā)病機制涉及多條信號通路交織成網，單一靶點藥物往往“力有不逮”。因此，能夠同時干預多個關鍵通路的新型雙抗乃至多抗藥物，正成為引領AD治療革新的重要方向。

雙抗/多抗藥物通過精準組合不同功能的靶點，有望實現(xiàn)對AD病理網絡的立體化干預。目前研發(fā)焦點主要集中在IL-4Rα、IL-13、TSLP和IL-31等經臨床驗證的靶點。

IL-4Rα和IL-13是Th2炎癥的核心驅動因子，調控皮損形成與持續(xù)；TSLP作為上皮源性警報素，在炎癥啟動和瘙癢感應中發(fā)揮上游作用；IL-31則直接參與神經信號傳導，與急性瘙癢密切相關。將這些靶點進行合理配對或組合，可望同時實現(xiàn)快速止癢、深層控炎和長效維持的治療目標。

截至目前，全球已有約35款AD雙抗藥物進入研發(fā)管線，顯示出該領域技術活躍、前景可期。

雙抗在研管線過半數仍處于臨床前期

圖片來源：國金證券研報

這其中，賽諾菲開發(fā)的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig和康諾亞的CM512在AD治療領域均已進入II期臨床。Lunsekimig通過同時抑制IL-13介導的皮膚炎癥和TSLP驅動的瘙癢信號，在臨床前研究中展現(xiàn)出協(xié)同效應，能夠更顯著地降低炎癥因子水平；CM512則通過Fc工程化改造延長半衰期至70天，有望將給藥間隔延長至三個月以上，極大提升治療便利性。

另外，信達生物的IBI3002作為全球首創(chuàng)的IL-4Rα/TSLP雙抗，在體外實驗中顯示出優(yōu)于同靶點單抗的抑制效果，提示在治療AD及哮喘等共病治療中的潛力；

AD雙抗/多抗部分在研管線

數據來源：Insight、公開資料整理

強生通過收購獲得的IL-4Rα/IL-31雙抗NM26（ND026）創(chuàng)新性地融合了快速止癢與長期控炎機制，旨在通過阻斷IL-31相關神經免疫通路加速癥狀緩解，并依托對IL-4/IL-13通路的抑制達成疾病修飾效果。

值得關注的是，多抗藥物正將靶向策略推向更高維度，輝瑞開發(fā)的兩款三抗產品PF-07275315（靶向IL-4×IL-13×TSLP）和PF-07264660（靶向IL-4×IL-13×IL-33）通過同時覆蓋核心Th2通路及上游警報素，試圖從源頭遏制炎癥級聯(lián)反應。這樣的設計不僅強化了對皮損的深度控制，更可能通過干預TSLP、IL-33等位于炎癥網絡頂端的因子，實現(xiàn)瘙癢的快速逆轉，甚至對疾病進程進行根本性調控。

結語

當單靶點藥物漸入紅海，下一代藥王的競爭已聚焦于多靶點協(xié)同的藍海。隨著更多創(chuàng)新療法落地，AD治療正邁向更高效、更長效的新階段。

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