文|菠蘿

（一）

最近20年，全球上市的抗癌新藥，包括靶向藥、免疫藥和細(xì)胞治療有數(shù)百個(gè)，但真正稱(chēng)得上革命性的并不多?！段也皇撬幧瘛防锍霈F(xiàn)的白血病靶向藥格列衛(wèi)算一個(gè)，PD-1免疫藥（K藥和O藥）并列算一個(gè)，肺癌靶向藥奧希替尼算一個(gè)。

這些藥物共同特點(diǎn)，一是效果顯著優(yōu)于以往藥物，顛覆了治療標(biāo)準(zhǔn)，幫助了很多患者，二是驗(yàn)證了一類(lèi)新的藥物模式或者理念，三是催生了一大批公司開(kāi)發(fā)類(lèi)似的藥物。一大堆人模仿，是對(duì)一個(gè)藥的最高評(píng)價(jià)。

最近一個(gè)滿(mǎn)足這些標(biāo)準(zhǔn)的藥，應(yīng)該要算是德曲妥珠單抗，一個(gè)針對(duì)HER2靶向的抗體偶聯(lián)藥物。大家更熟悉的或許是它曾經(jīng)的代號(hào)：DS-8201。這幾天，正好看到頂尖雜志《自然-醫(yī)學(xué)》上公布了它一項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)的患者長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，正好再和大家聊聊這個(gè)藥物。

德曲妥珠單抗的出現(xiàn)，不僅改變了很多乳腺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)，也讓本來(lái)已經(jīng)有點(diǎn)沉寂的“抗體偶聯(lián)藥物”這個(gè)概念煥發(fā)青春，成為了當(dāng)紅炸子雞。中國(guó)無(wú)數(shù)公司跟進(jìn)，現(xiàn)在已經(jīng)成了全球抗體偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)最活躍，公司最多，項(xiàng)目最卷的地方。

（二）

德曲妥珠單抗最大的一個(gè)貢獻(xiàn)，就是徹底改變了我們對(duì)“HER2低表達(dá)乳腺癌”的認(rèn)知和治療策略。

長(zhǎng)期以來(lái)，乳腺癌一直被分為三個(gè)大類(lèi)：激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性和三陰性。三陰性就是兩個(gè)激素受體和HER2，這三個(gè)指標(biāo)都是陰性。

HER2是一個(gè)細(xì)胞表面的蛋白，如果乳腺癌細(xì)胞上表達(dá)高，對(duì)癌癥生長(zhǎng)會(huì)有決定性作用。長(zhǎng)久以來(lái)，大家都認(rèn)為這是一個(gè)非黑即白的世界：HER2信號(hào)要么是開(kāi)著的（陽(yáng)性），要么是關(guān)著的（陰性）。

所以在德曲妥珠單抗出現(xiàn)之前，HER2只有陽(yáng)性和陰性之分，壓根就沒(méi)有“HER2低表達(dá)乳腺癌”這個(gè)概念。

就像世界上只有富豪和窮人，沒(méi)有中產(chǎn)階級(jí)。

HER2陽(yáng)性乳腺癌沒(méi)有什么爭(zhēng)議，它們癌細(xì)胞表面有大量 HER2 蛋白，生長(zhǎng)也依賴(lài)這個(gè)信號(hào)，所以用HER2靶向藥，比如曲妥珠單抗等，就可以進(jìn)行精準(zhǔn)打擊。

HER2陽(yáng)性患者大概占了乳腺癌的20%，其他所有人都被歸到了HER2陰性的行列。

但事實(shí)上，科學(xué)家一直都知道，所謂的HER2陰性患者，并不是一樣的，她們是個(gè)混合人群。

這些患者至少可以分成兩大類(lèi)，一大類(lèi)是癌細(xì)胞真的一點(diǎn)HER2蛋白都沒(méi)有，是真正的陰性，而另一大類(lèi)是癌細(xì)胞其實(shí)有少量HER2，只不過(guò)不夠多，她們其實(shí)是“HER2低表達(dá)”，而不是純粹陰性。

在以前定義的HER2陰性患者中，“HER2低表達(dá)乳腺癌”其實(shí)占了一大半。窮人里面，多數(shù)還是稍微有點(diǎn)錢(qián)的。

科學(xué)家一直在尋找一個(gè)答案：到底有沒(méi)有一種藥物，能精準(zhǔn)打擊這些HER2沒(méi)那么多，但確實(shí)又有一些的癌細(xì)胞？

以前，答案是否定的。各種HER2靶向藥在“HER2低表達(dá)乳腺癌”里面的效果都很差，因此沒(méi)法用。結(jié)果就是這些“HER2低表達(dá)乳腺癌”一直被扔進(jìn) HER2陰性的籃子里，沒(méi)有靶向藥可用，一旦疾病進(jìn)展到晚期，唯一的選擇往往就是效果有限的化療。

直到德曲妥珠單抗出現(xiàn)，才改變了這個(gè)局面。

這個(gè)藥物的作用機(jī)制我以前寫(xiě)過(guò)，這里就不展開(kāi)了（詳情見(jiàn)）。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它就像一枚精準(zhǔn)制導(dǎo)的導(dǎo)彈，把高效的化療藥物投放到表達(dá)HER2蛋白的癌細(xì)胞附近。這樣不僅大大提高了療效，同時(shí)也降低了對(duì)正常細(xì)胞的傷害。

最開(kāi)始，我們以為德曲妥珠單抗和別的HER2靶向藥一樣，只對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌有效。但沒(méi)想到意外看到了驚喜：它不僅對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌效果好，對(duì)HER2低表達(dá)的患者也有效。

這次發(fā)表的論文，就是驗(yàn)證這個(gè)結(jié)論的關(guān)鍵三期臨床研究。

這項(xiàng)研究代號(hào)為DESTINY-Breast04，很有名。一共納入了500多名患者，她們都是晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，都屬于HER2低表達(dá)，多數(shù)是激素受體陽(yáng)性，少數(shù)是三陰性。她們都已經(jīng)對(duì)一線的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括化療或內(nèi)分泌治療耐藥了。換句話說(shuō)，就是一群“藥已經(jīng)用過(guò)，但腫瘤還是進(jìn)展”的耐藥復(fù)發(fā)患者。

這些患者被分為兩組，對(duì)照組用耐藥后的傳統(tǒng)藥物（化療），實(shí)驗(yàn)組用德曲妥珠單抗。

德曲妥珠單抗完勝！直接給大家看結(jié)果吧。

這次公布的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，證實(shí)了德曲妥珠單抗的效果全面碾壓化療。

在所有數(shù)據(jù)中，最重要的一條就是患者生存期被延長(zhǎng)了。對(duì)于一個(gè)好的抗癌藥來(lái)說(shuō)，判斷黃金標(biāo)準(zhǔn)不是縮小腫瘤，而是延長(zhǎng)生命。腫瘤縮小重要，患者活著更重要。

整體來(lái)看，德曲妥珠單抗讓患者平均多活了半年。實(shí)驗(yàn)組的中位生存期達(dá)到22.9個(gè)月，而化療組只有16.8 個(gè)月。對(duì)于已經(jīng)耐藥的晚期乳腺癌，這種延長(zhǎng)是非常顯著而難得的。

重要的是，無(wú)論患者以往被歸為激素受體陽(yáng)性，還是三陰性乳腺癌，都有效果。

激素受體陽(yáng)性亞組的生存期從 17.6個(gè)月提高到 23.9個(gè)月，而更為棘手的三陰性乳腺癌，也從8.3個(gè)月提高到了17.1個(gè)月，幾乎翻了一倍。

這次公布的數(shù)據(jù)是長(zhǎng)期跟蹤數(shù)據(jù)，并非第一次證明德曲妥珠單抗有效。事實(shí)上，德曲妥珠單抗早就因?yàn)閿?shù)據(jù)優(yōu)異，在多個(gè)國(guó)家，包括中國(guó)上市。我國(guó)的競(jìng)爭(zhēng)超級(jí)激烈，好多類(lèi)似的國(guó)產(chǎn)藥在積極開(kāi)發(fā)，進(jìn)展非?？臁?/p>

這種內(nèi)卷，讓制藥公司壓力很大，但從另一個(gè)角度，一定會(huì)讓藥價(jià)顯著下降，提高患者可及性。

（三）

中國(guó)乳腺癌中，超過(guò)50%的患者都屬于HER2低表達(dá)。她們以前要不被歸為激素受體陽(yáng)性，要不被歸為三陰性，治療方案中都沒(méi)有HER2靶向藥的影子?，F(xiàn)在，德曲妥珠單抗和一批類(lèi)似的HER2抗體偶聯(lián)藥物的出現(xiàn)，讓這個(gè)以前缺乏靶向藥的龐大群體，擁有了精準(zhǔn)治療的新選擇。

中國(guó)乳腺癌發(fā)病年齡普遍比歐美年輕，平均才40多歲，能延長(zhǎng)生存期的藥物尤其重要，它意味著和家人過(guò)的春節(jié)，陪孩子的時(shí)間，或者多看一些世界。

不止是乳腺癌，還有其它一些腫瘤也表達(dá)HER2蛋白，比如部分的胃癌、非小細(xì)胞肺癌、腸癌、膽管癌、卵巢癌等，這些患者也可能從新藥中獲益。

當(dāng)然，德曲妥珠單抗也不是完美的，它也有副作用，最常見(jiàn)的是惡心、嘔吐、疲勞、脫發(fā)，和傳統(tǒng)化療比較類(lèi)似，也比較可控。但這個(gè)藥有一個(gè)最需要警惕的副作用：間質(zhì)性肺病。比如，在這次的實(shí)驗(yàn)中，大約12%用了德曲妥珠單抗的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病，其中少數(shù)是嚴(yán)重甚至致命的。因此，用藥的時(shí)候，醫(yī)生會(huì)非常警惕，要密切監(jiān)測(cè)，一旦患者出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難，就要立刻處理。

德曲妥珠單抗的初步成功，引出了更多有趣的科學(xué)問(wèn)題，比如，它能不能用于更早期患者，用來(lái)預(yù)防手術(shù)后復(fù)發(fā)？除了HER2，還有哪些靶點(diǎn)適合開(kāi)發(fā)抗體偶聯(lián)藥物？為什么有患者一開(kāi)始有效，后來(lái)會(huì)耐藥？如何更好和其他藥物聯(lián)合？等等。

科學(xué)家正在積極回答這些問(wèn)題，研究的腳步不會(huì)停止。

在這個(gè)科學(xué)蓬勃發(fā)展的時(shí)代，癌細(xì)胞的一些微小特征和弱點(diǎn)也能被精確捕捉和利用，從而開(kāi)發(fā)出更好的藥物，值得欣喜。期待更多的新藥突破。

致敬科學(xué)！致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1. Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial. Nat Med (2025).

2. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 387, 9–20 (2022).