10月16日，吉利德（Gilead）旗下的Kite Pharma進(jìn)一步加大了對體內(nèi)CAR-T療法（in vivo CAR-T）技術(shù)的投入，與中國生物科技公司普瑞金生物（Pregene Biopharma）簽署了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)16.4億美元的生物醫(yī)藥行業(yè)合作協(xié)議。

根據(jù)聲明，Kite Pharma將向普瑞金生物預(yù)付1.2億美元，用于共同研發(fā)下一代體內(nèi)療法（in vivo therapies）。總部位于深圳的普瑞金生物還有望獲得最高15.2億美元的里程碑付款。

近年來，體內(nèi)CAR-T療法顯現(xiàn)出前所未有的火熱態(tài)勢，更有超越“現(xiàn)貨”CAR-T之勢。

01、今年第二次“出手”

早在今年8月，Kite Pharma就以3.5億美元收購in vivo CAR-T療法公司Interius BioTherapeutics，獲得了可在患者體內(nèi)生成CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)平臺，補(bǔ)充慢病毒遞送技術(shù)。

而此次合作旨在更快速、更高效地推出可能改變患者生命的藥物。盡管雙方未透露具體適應(yīng)癥，但普瑞金生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官Zhang Jishuai, Ph.D.指出，雙方致力于為患者帶來“尤其在腫瘤學(xué)、自身免疫性疾病及其他迫切需要創(chuàng)新的領(lǐng)域”的突破性藥物。

“Kite Pharma致力于推動全球患者的細(xì)胞療法發(fā)展，”該公司發(fā)言人向媒體表示，“通過與普瑞金生物的戰(zhàn)略合作，我們能整合互補(bǔ)的技術(shù)與專業(yè)知識，加速推進(jìn)體內(nèi)療法的臨床概念驗(yàn)證研究?！?/p>

普瑞金生物是處于臨床階段的創(chuàng)新藥企，其擁有高通量CAR-T/CAR-NK/TCR-T藥物優(yōu)先開發(fā)平臺，并具備新型細(xì)胞與慢病毒生產(chǎn)工藝，以及自主研發(fā)的自體與異體療法項(xiàng)目。該平臺此前還曾協(xié)助阿斯利康旗下的EsoBiotec設(shè)計(jì)其體內(nèi)CAR-T療法。

在加碼體內(nèi)CAR-T療法的同時，Kite Pharma近期終止了與Shoreline Biosciences的合作。雙方此前針對“現(xiàn)貨”細(xì)胞療法的研發(fā)合作價(jià)值超23億美元，致力于改造自然殺傷細(xì)胞以靶向血液癌癥中的CAR靶點(diǎn)，并計(jì)劃將合作擴(kuò)展至巨噬細(xì)胞改造領(lǐng)域。

02、CAR-T療法破局新途徑

當(dāng)前全球已獲批的CAR-T療法雖在血液腫瘤治療中展現(xiàn)出突破性療效，但受限于自體制備模式的固有缺陷。

生產(chǎn)流程需經(jīng)歷患者T細(xì)胞采集、體外基因改造、擴(kuò)增培養(yǎng)等復(fù)雜步驟，依賴專業(yè)實(shí)驗(yàn)室與嚴(yán)格質(zhì)控體系，操作繁瑣、規(guī)?；y度大，且推高了生產(chǎn)成本——國內(nèi)產(chǎn)品定價(jià)普遍超百萬元/針。更關(guān)鍵的是，從細(xì)胞采集到回輸?shù)纳a(chǎn)周期長達(dá)16-33天，許多病情進(jìn)展迅速的患者因等待而錯失最佳治療時機(jī)，甚至面臨病情惡化的致命風(fēng)險(xiǎn)。

為突破這些瓶頸，業(yè)內(nèi)曾將異體CAR-T（通用型/現(xiàn)貨CAR-T）視為核心解決方案。這類療法以健康供體T細(xì)胞為原料，通過標(biāo)準(zhǔn)化工藝批量生產(chǎn)“即用型”產(chǎn)品，理論上可大幅降低生產(chǎn)成本，并徹底消除患者的等待周期，還能覆蓋因自身T細(xì)胞質(zhì)量差而無法接受自體治療的人群。

然而，異體CAR-T始終未能攻克免疫相容性難題；供體T細(xì)胞可能引發(fā)移植物抗宿主?。℅VHD），患者免疫系統(tǒng)也可能排斥異體細(xì)胞，導(dǎo)致療效不及自體療法且副作用風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床轉(zhuǎn)化陷入瓶頸。

在此背景下，體內(nèi)CAR-T療法憑借顛覆性技術(shù)路徑展現(xiàn)出“彎道超車”的潛力。

其核心邏輯是通過靶向遞送載體（如抗體修飾的脂質(zhì)納米顆粒、工程化病毒），將編碼CAR的基因直接遞送至患者體內(nèi)的T細(xì)胞，在體內(nèi)原位完成CAR-T細(xì)胞的改造與生成。這不僅將治療周期從6周壓縮至3天，還能通過標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)大幅降低成本。

2016年前后，科學(xué)家開始探索體內(nèi)直接生成CAR-T細(xì)胞的可能性，重點(diǎn)突破基因遞送系統(tǒng)的靶向性與安全性。

2018年，賓夕法尼亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)首次提出利用靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）遞送mRNA至T細(xì)胞的概念，為體內(nèi)CAR-T奠定基礎(chǔ)。

2022年，優(yōu)卡迪團(tuán)隊(duì)通過CD3抗體修飾的LNP實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞特異性遞送，在動物模型中成功生成CAR-T細(xì)胞。與此同時，慢病毒載體技術(shù)也在優(yōu)化，如EsoBiotec開發(fā)的工程納米抗體慢病毒平臺，通過改造病毒表面蛋白減少肝臟蓄積并增強(qiáng)T細(xì)胞靶向性。

體內(nèi)CAR-T有望將治療成本降低數(shù)十倍，并實(shí)現(xiàn)“即用型”治療，尤其適用于偏遠(yuǎn)地區(qū)或緊急救治。隨著遞送技術(shù)（如SORT-LNP、可裂解脫P(yáng)EG-LNP）和基因編輯工具（如CRISPR）的進(jìn)步，其適應(yīng)癥將從血液腫瘤擴(kuò)展至實(shí)體瘤、自身免疫病甚至感染性疾病。

當(dāng)前體內(nèi)CAR-T形成兩大技術(shù)陣營：

病毒載體（以慢病毒為主）：優(yōu)勢在于基因整合后的持久表達(dá)，如武漢協(xié)和、EsoBiotec的臨床案例；但需解決病毒載體的靶向性和潛在插入突變風(fēng)險(xiǎn)。

2025年，武漢協(xié)和醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》發(fā)表全球首例體內(nèi)CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床結(jié)果。該研究利用慢病毒載體直接向患者體內(nèi)遞送CAR基因，無需單采和清淋預(yù)處理，4例患者客觀緩解率達(dá)100%，其中2例實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格完全緩解（sCR），且髓外病灶和腦脊液中的腫瘤細(xì)胞均被有效清除。這一突破證明了體內(nèi)CAR-T在血液腫瘤中的可行性。

非病毒載體（以mRNA-LNP為主）：安全性高、生產(chǎn)靈活，如Capstan、Orbital的技術(shù)；但需優(yōu)化遞送效率和蛋白表達(dá)持久性。

2025年，行業(yè)巨頭開始通過并購不斷加碼體內(nèi)CAR-T賽道，除了Kite Pharma的兩次出手，

3月，阿斯利康以總價(jià)10億美元（約合72.4億元）收購體內(nèi)細(xì)胞療法公司EsoBiotec，獲得其工程化納米抗體慢病毒ENaBL技術(shù)平臺及4條臨床候選管線，其中針對多發(fā)性骨髓瘤的候選管線ESO-T01（BCMA CAR-T）已進(jìn)入臨床研究階段。

6月，艾伯維以21億美元收購Capstan Therapeutics，獲得其基于LNP的體內(nèi)CAR-T平臺。

10月，百時美施貴寶以15億美元收購Orbital Therapeutics，進(jìn)一步完善體內(nèi)CAR-T布局。

就連美國聯(lián)邦政府近期也向體內(nèi)細(xì)胞療法領(lǐng)域連續(xù)授予多筆資助，資金用于支持immunoVec、Kernal Bio與Tessera Therapeutics等公司的相關(guān)研究。

預(yù)計(jì)2025年底全球體內(nèi)CAR-T管線數(shù)量將大幅提升。而中國企業(yè)如傳奇生物、濟(jì)因生物、嘉晨西海等也在積極布局，部分管線已進(jìn)入臨床階段。