人的每一個細胞都擁有同樣的基因，卻能發(fā)展出完全不同的器官，這都是蛋白質(zhì)的功勞。如今蛋白質(zhì)研究和AI的結(jié)合，竟有可能預(yù)測疾病甚至逆天改命？

這一期，我邀請到西湖大學(xué)蛋白質(zhì)組復(fù)雜科學(xué)實驗室負責(zé)人郭天南教授，一起聊了聊蛋白質(zhì)研究和生命健康的關(guān)系。從蛋白質(zhì)組學(xué)，到 AI 預(yù)測疾病，再到用一滴淚檢測健康，原來，蛋白質(zhì)前沿研究已經(jīng)可以做這么多的事情！健康背后最關(guān)鍵的竟然是它！

郭天南

西湖大學(xué)

蛋白質(zhì)組復(fù)雜科學(xué)實驗負責(zé)人

文字內(nèi)容摘自本期播客，完整音頻見文末

特別感謝音頻剪輯和文字整理伙伴：佳韻、玲玲

菠蘿：站在生命科學(xué)家的角度，你們理解的蛋白質(zhì)是什么東西？

郭天南教授： 我們這個領(lǐng)域有一句話叫：“生在基因，命在蛋白”。我們出生的時候，基因組就決定了頭發(fā)是什么顏色，血型屬于哪一型。但是我們的命運怎么樣、會患什么疾病、健康狀態(tài)以及體型胖瘦，很大程度上取決于我們的生活習(xí)慣和所處的環(huán)境。所有跟生命相關(guān)的物體，有生命的、沒有生命的，都有蛋白質(zhì)?？梢哉f，基因組決定了我們的起點，而健康狀態(tài)是我們的終點，這中間大部分過程是蛋白質(zhì)來進行描述和決定的。

菠蘿：也就是說，基因?qū)ι眢w造成的影響，也是通過蛋白質(zhì)來完成的。

郭天南教授： 對，遺傳可以決定很多東西，但是后天的努力同等重要，甚至更重要。后天的努力在廣義上取決于蛋白質(zhì)，在生命的語言里面，蛋白質(zhì)就是各種零件。

不知道大家有沒有做過蛋糕，如果不加雞蛋，蛋糕只是軟軟的，加了雞蛋之后，蛋糕就會更加蓬松、有彈性、口感更好，就是因為雞蛋里面有蛋白質(zhì)。同樣的道理，小嬰兒的皮膚非常有彈性，就是因為有很多蛋白質(zhì)，包括膠原蛋白。隨著年紀的增加，以及不好的生活習(xí)慣，膠原蛋白流失了，那皮膚的彈性就會差一些。

菠蘿：平時多吃含膠原蛋白的東西對皮膚有好處不？

郭天南教授： 這是個很復(fù)雜的過程。比如說你吃的東西里面含有蛋白質(zhì)，進入胃液，胃液會讓它消化，成為多肽、氨基酸。多肽和氨基酸就像積木的一個部件，再通過身體里的“蛋白質(zhì)加工廠”，將這些碎片化的氨基酸和多肽拼成蛋白質(zhì)，其中就有膠原蛋白。

你吃的膠原蛋白能夠直接轉(zhuǎn)變成臉部皮膚的膠原蛋白嗎？我覺得不是那么簡單的事兒，但是如果不吃，沒有原料，肯定會導(dǎo)致膠原蛋白的流失。這中間涉及到很多不同的蛋白質(zhì)，生物學(xué)上叫蛋白質(zhì)組，這就是我們研究的內(nèi)容。

為了幫助大家理解蛋白質(zhì)，我常會舉個例子，毛毛蟲和蝴蝶基因相同，為什么長得完全不一樣？而且一個能飛一個只能爬？就是因為蛋白質(zhì)的機器不一樣。

菠蘿：你做的是蛋白質(zhì)組，平時會怎么跟別人介紹你到底在研究啥？

郭天南教授： 我會再用個比喻：如果沒有望遠鏡，人們觀察天空，視力好的話可以看到北斗七星，再好一點可以看到幾個星座。但是你數(shù)得清天上有多少星星嗎？有了望遠鏡之后，人們才發(fā)現(xiàn)原來宇宙那么大。有了大型的望遠鏡，像“天眼”，你就會發(fā)現(xiàn)，原來一般的望遠鏡看不到的星系還有那么多。

同樣的道理，人體也有一個小宇宙，那我們怎么去看呢？我們?nèi)庋劭词稚系钠つw，會覺得挺光滑的。但如果用顯微鏡放大200倍去看，你就會發(fā)現(xiàn)里面有很多細胞，像石榴籽一樣是一顆一顆的。如果有技術(shù)可以進入這個細胞，把這個細胞再放大幾萬倍，你就會發(fā)現(xiàn)另外一個世界，無數(shù)的蛋白質(zhì)機器在里面運動，像搭樂高一樣，不斷地從零件組裝成蛋白質(zhì)，然后又消散掉、降解掉。

當病毒侵入或者腫瘤發(fā)生時，有一些蛋白質(zhì)會發(fā)生變化。吃藥治療時，藥物會通過血液進入細胞，然后就像子彈一樣，打到蛋白質(zhì)機器上，將它銷毀掉，整個細胞就會發(fā)生很大的變化，要么腫瘤細胞會死掉，要么病毒細胞會死掉，這是非常復(fù)雜的過程。像這么一個復(fù)雜的體系，我們以前看不到，現(xiàn)在也看不到，但是可以通過一些技術(shù)去測量，去推演它到底是怎么發(fā)生的，這對于了解人類的健康極其重要，對藥物的研發(fā)也極其重要，這個科學(xué)就叫蛋白質(zhì)組學(xué)。

菠蘿：我們經(jīng)常講，人的健康是由先天因素和后天因素結(jié)合而產(chǎn)生的。其實最終它是先天到后天都匯集到了蛋白質(zhì)組這么一個系統(tǒng)里面，從而對我們的身體造成影響。

郭天南教授： 所謂“逆天改命”，就是改變蛋白質(zhì)組。通過各種藥物，通過生活方式的改變，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)就會不一樣，你的身體就會不一樣，但你基因沒有變。

菠蘿：你從什么時候開始對人工智能感興趣的？

郭天南教授： 對它感興趣是因為不得不用它，因為蛋白質(zhì)很復(fù)雜，我們也不知道它到底有多少，每次只能夠測到一點點，那要怎么去研究它？想來想去只有一個辦法，就是通過計算去預(yù)測。

所有的科學(xué)，包括社會科學(xué)，一般都是先認識世界。怎么認識呢？通過各種測量，再通過數(shù)據(jù)積累，總結(jié)成理論，利用理論就可以預(yù)測。比如說我要預(yù)測患者治療中哪個藥對他有效，吃了哪個藥之后會馬上有效，哪個藥會耐藥等等。

那怎么預(yù)測呢？我覺得只有一個辦法，就是AI。很多年前，大家寄希望于某個病癥和某個基因相關(guān)。如果這個基因是導(dǎo)致這個病的充分必要條件，那我只要研究這個基因，就可以掌控這個病了。再后來發(fā)現(xiàn)這樣的病是有，但很少。絕大部分慢性病、腫瘤、心血管疾病、衰老等，都不是單個基因?qū)е碌摹?/p>

我的實驗室以前叫蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)實驗室。2017年剛回國的時候，我覺得如果要把AI用在蛋白質(zhì)組學(xué)，首先要的是數(shù)據(jù)，當時沒考慮到算力和算法，因為數(shù)據(jù)都沒有，也談不上算力算法。過了六年之后，我發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有足夠的數(shù)據(jù)了。當然不是完美的，但是至少可以開始用一用了，所以現(xiàn)在改名叫蛋白質(zhì)組復(fù)雜科學(xué)實驗室。有了數(shù)據(jù)，我們就想要看看這么復(fù)雜的數(shù)據(jù)背后有什么樣的科學(xué)，然后可以把它的規(guī)律提取出來，用來做預(yù)測，這是我對AI在 蛋白質(zhì) 領(lǐng)域應(yīng)用的理解。

菠蘿：新冠的時候，你們做了一個很酷的事，用蛋白質(zhì)組來幫助新冠研究對嗎？

郭天南教授： 其實我以前也不是研究傳染病的，只不過機緣巧合，剛好做成了蛋白質(zhì)組在臨床應(yīng)用的一個典范。新冠的時候，大家可能也會疑惑，同樣一個病，同樣一個病毒，同一個病原，為什么有些人是輕癥，甚至沒有癥狀，有些人卻非常嚴重？

我覺得原因就應(yīng)該在于病人本身，可能會說是免疫力的問題，但是免疫力這三個字背后是什么呢？難道一定是年輕、健壯，免疫力就強嗎？其實不一定，也有非常年輕強壯的反而是重癥，也有體弱的，甚至小孩子，反而是沒什么事兒。所以原因肯定不是這樣。

機緣巧合下，我們發(fā)現(xiàn)只要采一滴血，在血液里面能夠測到上千個蛋白質(zhì)，就發(fā)現(xiàn)輕癥病人 有一些特殊的蛋白質(zhì)表達的模式，而重癥患者有另外一種 蛋白質(zhì) 模式 。所以說，這個問題從分子、從蛋白質(zhì)組水平一看，涇渭分明。

有了這項發(fā)現(xiàn)，我們可以提前在他們剛剛感染的時候，就預(yù)測他會是輕癥還是重癥，即使目前看起來同樣健康，但血液里已經(jīng)有征兆了。

這是什么原因呢？當病毒通過呼吸道進入人體之后，它會在細胞中發(fā)生作用，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的改變。當?shù)鞍踪|(zhì)的改變在體內(nèi)累積到一定程度，有些人就出現(xiàn)癥狀了。有些癥狀是重的，有些癥狀是輕的，在累積的過程早期，我們就可以測量出來這些蛋白質(zhì)的變化。

如果用我們最新的蛋白質(zhì)檢測方法，就算是一個健康人，尿里面也有幾千種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)就可以用于檢測健康狀態(tài)，這是我們的技術(shù)特色。

菠蘿：抽血肯定不如尿液檢測方便，定期去檢查尿液蛋白，有可能對健康系統(tǒng)有個更好的監(jiān)控；聽起來未來是很有希望實現(xiàn)的。

郭天南教授： 尿里面除了蛋白質(zhì)之外，還可以測到上千個小分子。這些東西以前被忽視了，但是現(xiàn)在有技術(shù)可以測到，為什么還沒有進入千家萬戶呢？因為這個技術(shù)還有一點昂貴，還缺乏標準化，它還沒有成為一個成熟的商業(yè)產(chǎn)品。

但是所有技術(shù)的發(fā)展都是從萌芽到慢慢成熟的，比如世界上第一個計算機像房子一樣大，而現(xiàn)在大家的手機都可以算是個超級計算機。所以還需要一些時間，這是我們這個領(lǐng)域的人在努力做的事兒，希望將這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)變成一個產(chǎn)品，比如說尿液試紙，不僅可以驗孕，還可以測到很多跟健康相關(guān)的信息。

菠蘿：未來這些技術(shù)在體檢里面應(yīng)該有很多應(yīng)用機會。最近也有新聞，一位女士連續(xù)體檢了10年，啥也沒發(fā)現(xiàn)。

郭天南教授： 體檢也分為兩類。一類是普通的體檢套餐，另一類是更貴更精密的體檢，也都是比較成熟的技術(shù)，區(qū)別在于發(fā)現(xiàn)疾病的早晚。比如說腫瘤長到2-3cm時，做超聲肯定可以發(fā)現(xiàn)。但如果它只有4-5mm的時候，一般的超聲不一定看得到。但它可能是一個比較嚴重的腫瘤，那就要通過更加靈敏的方法去做檢測，所以體檢也分不同的級別。

隨著蛋白質(zhì)組學(xué)研究的深入，未來一定會有越來越多的基于蛋白質(zhì)檢測的方法，結(jié)合AI的模型能夠用在臨床。

菠蘿：現(xiàn)在我們在做的蛋白質(zhì)檢測，包括C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白等，都是常規(guī)的單獨檢測。并不是測一大堆，首先是很貴，另外測完了也不知道有啥用，因為沒有模型去預(yù)測。以后有希望查一管血再加尿液，就可以了解全身的健康狀態(tài)。

郭天南教授： 對，甚至是頭發(fā)、指甲，我們都考慮過可以用于檢測。還有眼淚，也可以測到六七千種 蛋白質(zhì) 。眼淚非常有價值，因為空間上它跟腦非常近。所以我們有一個比較特殊的應(yīng)用場景，比如植物人在那里躺很長時間，抽血是很難反映其大腦狀態(tài)的，而抽腦脊液這種創(chuàng)傷較大的樣本對植物人來說是不符合倫理的。但是把試紙放在眼睛里面，試紙就會被眼淚浸濕，且無痛無創(chuàng)。這一點點樣品就可以定量到幾千種 蛋白質(zhì) ，并且它跟腦的關(guān)系非常近，也不用去抽腦積液就可以獲得跟腦相關(guān)的信息。

菠蘿：這是一個冷知識，可能大家也不知道。以后人體的淚液也好，唾液也好，可能都能讀出很多的信息。

郭天南教授： 我們確實是可以讀出很多信息的，就像讀天書一樣。但是這個天書對應(yīng)的是什么樣的疾病表現(xiàn)？目前我們還不知道，就是因為還缺乏數(shù)據(jù)。舉個例子，不同年齡健康人的淚液是什么樣的情況，各種癌癥、各種心血管疾病、糖尿病等等，分別對應(yīng)的是什么樣的數(shù)據(jù)。如果我們有這樣一個模型，就可以通過它來做預(yù)測。

現(xiàn)在常常有人“用基因組算命”，因為現(xiàn)在基因測序也不貴。如果測序發(fā)現(xiàn)你有這個基因，就可以得出這個基因患糖尿病的概率是多少，但是實際上這并不一定準確，因為你的生活習(xí)慣、飲食都會影響得糖尿病的概率。但是如果我測到這個人的蛋白質(zhì)組，通過基因＋ 蛋白質(zhì) ，可以更加準確地預(yù)測在當下，個體患某種疾病的概率。

菠蘿：我們經(jīng)常講甲狀腺結(jié)節(jié)，很多人體檢查出結(jié)節(jié)，要不要切呢？切有副作用，不切又有點擔(dān)心。從統(tǒng)計上來說，其實它惡變的概率沒有那么高，尤其對于微小乳頭狀的這一類。大家就在問是不是百分之百安全，肯定不是，但現(xiàn)階段沒有任何辦法可以告訴你，到底是真正的安全還是危險的。所以你們是在想解決這樣的問題嗎？

郭天南教授： 對，甲狀腺結(jié)節(jié)極其常見。在普通人群中具有高度普遍性，檢出率可達65%，其中8%-16%為惡性，女性的發(fā)病率是男性的3-5倍。

我講個特別有意思的例子，我在新加坡的合作者，是一位資深的甲狀腺?？漆t(yī)生，帶幾個年輕的醫(yī)生。對于一個結(jié)節(jié)，超聲提示60%是良性，10%左右是惡性，但還有30%左右的可能是灰色地帶。如果這30%中的病人來找他，他一般經(jīng)過檢查會綜合判斷說，這個結(jié)節(jié)有80%的可能性是良性，可以半年或者一年之后再監(jiān)測。然而他下面的年輕醫(yī)生就會跟病人說，你有20%的可能是惡性。這時候如果你再問，要不要做個手術(shù)切掉，病人聽到之后，都會想那我趕緊切掉，要不都睡不著覺了。

為什么會這樣呢？因為當醫(yī)生說80%的可能性是良性，讓病人持續(xù)檢測時，如果有少數(shù)的病人在這個監(jiān)測期間突然惡化了，突然轉(zhuǎn)移了，那他會找你麻煩：“你不是說我是80%的良性嗎？你還不如給我做個手術(shù)，切掉一了百了。你叫我回家去監(jiān)測，結(jié)果惡化了。”醫(yī)生就被扣上了很大的責(zé)任。

所以年輕的醫(yī)生就會說，你有20%的可能性是惡性。如果你選擇切掉，對醫(yī)生來說他是沒有太多責(zé)任和風(fēng)險的。但是對病人來說，如果切掉了甲狀腺，是需要終身服藥的；如果把甲狀旁腺切掉的話，就還涉及到降鈣素，會影響整個身體的代謝、體力、情緒。

很多人不知道癌癥跟腫瘤有什么關(guān)系，實際上腫瘤是很廣義的，包括良性腫瘤。很大部分的甲狀腺腫瘤直到自然死亡，都不會有什么明顯的反應(yīng)，也就是說終身沒有任何癥狀。但如果切掉，生活馬上發(fā)生改變。原因就在于，那30%無法確定的灰色地帶目前沒有什么好的技術(shù)可以去判斷。還有一些人嘗試使用基因檢測，也就是說如果你有這個基因，就可能是惡性的，沒有這個基因，就可能是良性的，但后來發(fā)現(xiàn)沒有一個基因跟腫瘤的良、惡性有非常強的相關(guān)性。還有些人測了100個基因，把這100個基因加起來，再打個分數(shù)，也不是特別的準確。那我們就開發(fā)了一個基于蛋白質(zhì)組的方法，只需要幾個 蛋白質(zhì) ，就可以非常準確地判斷它是良性還是惡性，這也是我們目前正在研究和轉(zhuǎn)化的。

菠蘿：剛才還講到你們也做像阿爾茨海默癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，這個病如何診斷也是一個困擾，尤其是在沒有表現(xiàn)出臨床癥狀的時候。

郭天南教授： 對，這個病的診斷其實挺難的。一般需要做個PET-CT，要么抽個腦積液，就需要麻醉，一般老年人也不想去折騰。

但是從2023年10月份開始，美國衰老協(xié)會頒布了一個指南，大量研究證明，檢測外周血Aβ42/Aβ40 比率異常，是阿爾茨海默的早期表現(xiàn)之一。如果是早期診斷，是有藥物可以在一定程度緩解病程的。如果是中晚期的老年癡呆癥，現(xiàn)在是沒有什么很好的辦法去治療的。因此現(xiàn)在的關(guān)鍵就在于怎么樣知道是早期的阿爾茲海默癥。

我們現(xiàn)在開發(fā)了一個基于蛋白質(zhì)組的方法，抽一管血就可以測到Aβ42和Aβ40。這個方法實際上在美國也有，但是非常貴，據(jù)我所知是一千美金級別的檢測，因為需要比較復(fù)雜的技術(shù)。而我們在做的，就是希望將這個變成百元級人民幣就可以得到的服務(wù)。等我們實驗室做成了，馬上就會啟動臨床試驗。如果臨床實驗做得好，有望在明年或者后年初提供這樣的篩查。

菠蘿：你現(xiàn)在科研的目標，或者人生的目標是什么？你最想實現(xiàn)的是什么？

郭天南教授： 我們希望基于以前的努力，構(gòu)建一個虛擬細胞。地球進化了億萬年，才有了碳基細胞，又經(jīng)歷了很長很長的時間，由單個細胞變成各種各樣的生物，最后出現(xiàn)了人類。但是現(xiàn)在技術(shù)上已經(jīng)進入了一個臨界點，可能就在今后幾年，我們就有可能在芯片上建立一個硅基的細胞，然后通過這個細胞，研究細胞里面有什么樣的分子，并且更重要的是可以把這個細胞作為一個模型，做藥物篩選和疾病研究。

正常情況下，我們現(xiàn)在研究藥物，都要養(yǎng)細胞，給它培養(yǎng)基，然后防止污染，不能讓它死掉，它差不多一天兩天才漲一倍。但如果實驗可以在芯片上做，就意味著什么？我們可以多線程增加算力，來加速這個過程。讓疾病和藥物研發(fā)變得更加高效。

菠蘿：那對你來說，到目前為止最有成就感的一件事兒是什么？

郭天南教授： 對我來說，最有成就感的是我培養(yǎng)了一批學(xué)生。2017年我第一次來杭州參加西湖大學(xué)的面試，那時候還叫浙江西湖高等研究院。樓是毛坯房，桌子、椅子、地板、門都沒有的，窗戶也沒有。當時蛋白質(zhì)組學(xué)是一個新興的學(xué)科，中國這樣的人才是極少的，我找不到有基礎(chǔ)的學(xué)生。但是現(xiàn)在8年過去了，我真的是非常欣慰，有一批學(xué)生現(xiàn)在分布在世界各地，都在自己的研究領(lǐng)域堅守，比如說在甲狀腺領(lǐng)域，有幾個學(xué)生比我理解更深刻，虛擬細胞也有幾個學(xué)生比我理解更深刻。因為他們是真的每天都在想這個事兒，做這個事兒，甚至他們對怎么樣去商業(yè)化的流程也比我熟悉得多。

所以我最欣慰，最有成就感的就是有這么一個團隊。還有些學(xué)生在美國，在德國，他們做的研究我都已經(jīng)不能理解了，是另外一個領(lǐng)域了，超越我了，我覺得這是比較好的一個事兒。

蛋白質(zhì)組學(xué)極其重要，但是肯定不是我窮盡一生，一個人能夠完成的事，它是需要很長時間，很多人努力的，我覺得主要的功勞是我的同學(xué)們。

—聽郭教授聊更多關(guān)于蛋白質(zhì)的奧秘—

/本期志愿者/

致敬生命！