9月29日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院周文斌/李薇/丁強(qiáng)團(tuán)隊(duì)等一項(xiàng)最新發(fā)表于國(guó)際頂尖期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重磅研究首次揭示了腫瘤微環(huán)境特征如何預(yù)測(cè)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受吡咯替尼治療失敗后使用抗體偶聯(lián)藥物T-DM1（恩美曲妥珠單抗）的療效差異。這項(xiàng)由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)牽頭的多中心II期臨床研究（NJMU-BC02），不僅證實(shí)了T-DM1在此類(lèi)難治性患者中的顯著療效，更通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了三個(gè)關(guān)鍵生物標(biāo)志物——低細(xì)胞周期活性的腫瘤細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，為精準(zhǔn)預(yù)測(cè)治療反應(yīng)提供了全新視角。

NJMU-BC02臨床試驗(yàn)研究方案流程圖

臨床價(jià)值：為無(wú)藥可用患者帶來(lái)新希望

入組受試者接受T-DM1（恩美曲妥珠單抗）治療的療效分析

研究共納入36例既往接受過(guò)吡咯替尼和/或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。數(shù)據(jù)顯示，T-DM1治療的客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)到47.2%（17/36），疾病控制率（DCR）為66.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.6個(gè)月。值得注意的是，這些患者此前大多已接受過(guò)至少兩線(xiàn)抗HER2治療，屬于臨床上治療選擇極為有限的群體。對(duì)于吡咯替尼失敗后的患者，國(guó)際指南通常推薦T-DXd（德曲妥珠單抗），但其昂貴的價(jià)格和尚未納入醫(yī)保的現(xiàn)實(shí)，使得T-DM1仍然是許多中國(guó)患者的實(shí)際選擇，研究團(tuán)隊(duì)首次為這類(lèi)患者提供了明確的療效數(shù)據(jù)和安全證據(jù)。

突破性發(fā)現(xiàn)：腫瘤微環(huán)境決定治療成敗

基于單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)的10例患者腫瘤微環(huán)境圖譜

通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)對(duì)8例治療前腫瘤樣本和2例進(jìn)展后樣本的分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了預(yù)測(cè)T-DM1療效的三大關(guān)鍵微環(huán)境特征：

1.低細(xì)胞周期活性的腫瘤細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，治療有效的患者腫瘤中，高增殖活性（表現(xiàn)為CDK1基因高表達(dá)）的癌細(xì)胞比例顯著更低（P=0.019）。在驗(yàn)證隊(duì)列中，細(xì)胞周期活性評(píng)分低的腫瘤患者病理完全緩解率更高。這提示，CDK4/6抑制劑可能成為逆轉(zhuǎn)T-DM1耐藥的新策略。

癌細(xì)胞周期活性可預(yù)測(cè)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者T-DM1治療療效

2.活化的巨噬細(xì)胞亞群特別是表達(dá)FOLR2和IL-1B的巨噬細(xì)胞在有效組中比例更高（P=0.038和P=0.063）。這些促炎型巨噬細(xì)胞與CD8+ T細(xì)胞存在更強(qiáng)的相互作用，形成有利的抗腫瘤免疫微環(huán)境。

3.早期活化的CD8+ T細(xì)胞具有CD69早期活化標(biāo)志的CD8+ T細(xì)胞（CD8-Tact-CD69+）在敏感患者中比例更高（P=0.067）。這些細(xì)胞展現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤殺傷功能和細(xì)胞因子分泌能力。

早期活化型CD8+Tact-CD69+細(xì)胞特征可作為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌T-DM1療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

Macro-FOLR2與Macro-IL-1B型巨噬細(xì)胞特征可預(yù)測(cè)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌T-DM1治療反應(yīng)

這是首次在A(yíng)DC藥物治療中發(fā)現(xiàn)特定免疫細(xì)胞亞群與療效的關(guān)聯(lián)。研究團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)顯示，腫瘤微環(huán)境不僅是旁觀(guān)者，更是決定ADC藥物療效的關(guān)鍵因素。

研究顯示，T-DM1的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括血小板減少（30.6%）、腹瀉（22.2%）和惡心（19.4%），其中3-4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅13.9%（5/36）。沒(méi)有治療相關(guān)死亡事件發(fā)生，這些數(shù)據(jù)與既往研究一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了T-DM1在中國(guó)人群中的安全性。

研究意義與未來(lái)展望

這項(xiàng)研究具有重要研究意義：

• 首次發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物：為開(kāi)發(fā)T-DM1療效預(yù)測(cè)模型奠定基礎(chǔ)；

• 揭示耐藥機(jī)制：高細(xì)胞周期活性腫瘤細(xì)胞可能是耐藥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素；

• 提供治療新思路：CDK4/6抑制劑與T-DM1的聯(lián)合應(yīng)用值得探索。

研究團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃更大規(guī)模的驗(yàn)證研究和機(jī)制探索實(shí)驗(yàn)，特別是想驗(yàn)證CDK4/6抑制劑能否逆轉(zhuǎn)T-DM1耐藥，以及如何通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來(lái)增強(qiáng)療效。這項(xiàng)研究不僅為臨床難治性患者提供了重要治療選擇依據(jù)，更通過(guò)單細(xì)胞技術(shù)揭示了ADC藥物作用的新機(jī)制。特別是將腫瘤微環(huán)境特征作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的思路，為精準(zhǔn)醫(yī)療開(kāi)辟了新方向。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02409-2

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