李昀 | 撰文

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藥企自建CRO并不是新鮮事。但出海趨勢(shì)的漲潮，又把這一現(xiàn)象推到了一個(gè)新的高度。

在臨床這一環(huán)節(jié)上，不少已經(jīng)有內(nèi)部團(tuán)隊(duì)的企業(yè)還在向海外市場(chǎng)伸展觸角。比如復(fù)宏漢霖：公司在此前就已經(jīng)擁有300人左右的臨床團(tuán)隊(duì)；今年，隨著其全球化戰(zhàn)略邁向 2.0 階段，公司又在日本設(shè)立分公司，并自建了注冊(cè)和臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)。

還有一些剛剛進(jìn)入視野的新biotech，在創(chuàng)始階段就選擇把臨床工作捏在手里。比如蘇州biotech乘典生物，其IL-21靶點(diǎn)融合蛋白藥物CD-001在獲得FDA的IND默示許可后，用兩個(gè)月時(shí)間搭建了一班臨床團(tuán)隊(duì)，并與天津市腫瘤醫(yī)院達(dá)成戰(zhàn)略合作。

不僅是臨床：在早期研發(fā)環(huán)節(jié)上，biotech和CRO“搶飯吃”的現(xiàn)象也愈演愈烈。

在過去，不少me-too，fast-follow管線還算有市場(chǎng)；而如今，隨著ADC、基因治療、mRNA 等前沿領(lǐng)域的爆發(fā)，以及企業(yè)對(duì)靶點(diǎn)與機(jī)制差異化的要求變高，CRO的費(fèi)用優(yōu)勢(shì)也不再像之前那樣明顯。

同時(shí)，隨著biotech臨床前研發(fā)平臺(tái)的技術(shù)力提升，不少早期工作都可以實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，在內(nèi)部就可以完成抗體設(shè)計(jì)、表達(dá)、初步功能篩選等。而臨床前資產(chǎn)又可以通過海外BD快速變現(xiàn)，使得從前因?yàn)榻ㄔO(shè)成本高而無法搭建的實(shí)驗(yàn)設(shè)備和特定動(dòng)物模型，不再是一個(gè)障礙。

在出海背景下，藥企對(duì)“質(zhì)量”和“速度”的考量，正在逐步超過成本因素。這也意味著：企業(yè)會(huì)傾向在越來越多的管線環(huán)節(jié)建立“高壁壘”，并縮減外部溝通造成的效率損失。傳統(tǒng)CRO的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)正在受到挑戰(zhàn)。

越來越貴的CRO

CRO的訂單覆蓋早期發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、注冊(cè)上市、上市后研究這一完整鏈條。不同公司會(huì)根據(jù)自身定位，主攻某些環(huán)節(jié)。

根據(jù)業(yè)內(nèi)人士反映，藥企自建主要涵蓋的是鏈條的前中期環(huán)節(jié)?！耙簿褪浅杀据^高、在研發(fā)周期內(nèi)比較關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。”

在一些路徑相對(duì)成熟、臨床經(jīng)驗(yàn)相對(duì)豐富的藥品研發(fā)上，這兩年CRO訂單報(bào)價(jià)沒有明顯漲幅，甚至由于“價(jià)格戰(zhàn)”而出現(xiàn)了滑落現(xiàn)象。但在一些高端細(xì)分領(lǐng)域，如 ADC、基因編輯、病毒載體、AI藥物設(shè)計(jì)等，這幾年外包CRO的價(jià)格變得越來越貴。

其中最重要的原因就是研發(fā)平臺(tái)的升級(jí)和改造。一名在CRO企業(yè)工作的人員表示，一間用于研發(fā)或小規(guī)模生產(chǎn)的GMP級(jí)別偶聯(lián)工藝車間，建設(shè)成本可能在幾千萬到上億元不等。升級(jí)方向主要集中在純化、QC分析、環(huán)境監(jiān)控、隔離系統(tǒng)等。

“這些錢最終會(huì)被分?jǐn)偟较嚓P(guān)訂單上?！彼f。

部分CRO的改造投入是以降本增效為目標(biāo)，比如工藝放大和小規(guī)模多模塊反應(yīng)系統(tǒng)，最終可以提升通量、避免設(shè)備閑置。這種改造雖然前期投入較大，但回收周期一般也比較短，在1-2年左右。

但也有ROI預(yù)期較長(zhǎng)甚至不明的改造項(xiàng)目，大部分都是為了滿足越來越“卷”的出海要求?！昂芏嗫蛻粢簧蟻砭驼f，希望能驗(yàn)證到百分百通過海外審查?！鄙鲜鯟RO從業(yè)者說到。為了保證藥品在海外也能走到IND階段，CRO需要補(bǔ)足原有工藝缺口，拿出更完整的數(shù)據(jù)包。

總體來說，隨著中國(guó)創(chuàng)新藥出海預(yù)期的提升，壓力最終也轉(zhuǎn)嫁到了CRO行業(yè)，倒逼其增強(qiáng)服務(wù)質(zhì)量的競(jìng)爭(zhēng)力，進(jìn)一步抬高了訂單價(jià)格。

除此以外，用人成本的提升也不可忽視。

“CRO企業(yè)的薪資水平在過去三年里可能漲了20-30%左右，一些中級(jí)崗位的漲幅可能更大。甚至給那么多的錢，人家還不愿意干?！币幻擃I(lǐng)域從事人才招聘的HR說到，“主要原因在于一些CRO企業(yè)在做一體化服務(wù)，對(duì)人才的復(fù)合型技能要求比較高，項(xiàng)目的中層人員得既懂藥理，又懂統(tǒng)計(jì)，還懂法規(guī)?！?/strong>

一些龍頭企業(yè)在招人的時(shí)候，是否有管理和溝通經(jīng)驗(yàn)以及海外背景，也是重要的考量因素。

“CRO和藥企需要的人才重合度越來越高。從分工角度來說，確實(shí)界限在變?nèi)酰鲃?dòng)性在變強(qiáng)?！彼f。過去幾年，隨著CRO行業(yè)整合度越來越高，龍頭優(yōu)勢(shì)越來越突出，比起之前的“執(zhí)行者”更像是“賦能者”，也有了一定的決策權(quán)和主導(dǎo)權(quán)。

在“高端服務(wù)”和“個(gè)性化定制”的增值下，中國(guó)CRO產(chǎn)業(yè)的價(jià)格光環(huán)，也在一點(diǎn)點(diǎn)變?nèi)酢?/p>

藥企自建的優(yōu)勢(shì)

CRO的成本問題，也是藥企自建相關(guān)業(yè)務(wù)時(shí)需要考慮的。但排去這一因素，自建的好處也很顯見。

其中之一就是更貼合企業(yè)戰(zhàn)略的靈活調(diào)整。自建CRO后，藥企可以完全控制項(xiàng)目啟動(dòng)和推進(jìn)的節(jié)奏，不必受限于外部CRO的排期或合同約制。

一名在藥企從事臨床工作的人員提到，現(xiàn)在很多企業(yè)都會(huì)同時(shí)推進(jìn)多個(gè)臨床項(xiàng)目，日程表并不固定，往往會(huì)受市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)臨床數(shù)據(jù)、政策變動(dòng)等多方面制約。

“舉個(gè)例子來說，如果在臨床過程中一款藥沒達(dá)到預(yù)期或者出現(xiàn)比較嚴(yán)重的安全性事件，負(fù)責(zé)臨床的CRO就必須寫大量報(bào)告，和企業(yè)協(xié)商調(diào)整方案，最后效果也不一定好，因?yàn)楹芏郈RO是沒有參與作用機(jī)制的研發(fā)階段的。但如果是在藥企內(nèi)部解決，復(fù)盤起來會(huì)更快，如果本身就是機(jī)制偏差或是設(shè)計(jì)漏洞這種嚴(yán)重問題導(dǎo)致，藥企也可以隨時(shí)叫停，等到準(zhǔn)備好了再重啟都可以?！?/p>

而隨著中國(guó)創(chuàng)新藥資產(chǎn)海外交易量的提高，管線排期和資源配置的不確定性也在增加。“先做哪個(gè)靶點(diǎn)、要在哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)趕到幾期，也要和企業(yè)的BD部門進(jìn)行聯(lián)動(dòng)?！鄙鲜雠R床人員說到。

換句話來說，當(dāng)中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)越來越多地從“小作坊”形態(tài)畢業(yè)，龐大的管線體量、多線程的運(yùn)營(yíng)管理、各部門的工作協(xié)同，都使得外包的溝通成本越來越高。公司需要有一個(gè)獨(dú)立的“大腦”，和直接領(lǐng)導(dǎo)運(yùn)動(dòng)的“四肢”。

除了戰(zhàn)略調(diào)整的優(yōu)勢(shì)外，投資目的也是藥企自建CRO的重要原因。

其中最典型的就是百濟(jì)神州和旗下CRO平臺(tái)PiHealth。PiHealth被分拆后，其數(shù)字化臨床平臺(tái)不僅為內(nèi)部全球受試者提供服務(wù)，還對(duì)接企業(yè)投資基金的30余家被投企業(yè)，做到了從投資到商業(yè)化的回流。

中國(guó)創(chuàng)新藥的整體繁榮，也給了藥企一個(gè)良好的投資環(huán)境。從產(chǎn)能的角度來說，中國(guó)的大藥企并不缺研發(fā)產(chǎn)出的能力，甚至有溢出問題；而從輸出的角度來說，集采下的中國(guó)銷售網(wǎng)絡(luò)以及還未完全打開的國(guó)際化通道，使得整個(gè)市場(chǎng)無法完全消化研發(fā)產(chǎn)能。

因此，大型藥企服務(wù)biotech、成熟期biotech服務(wù)初創(chuàng)期biotech，就成為了企業(yè)變現(xiàn)的另一條手段，也是產(chǎn)業(yè)發(fā)展過程中帶動(dòng)效應(yīng)的結(jié)果。

盈虧點(diǎn)問題

并不是所有藥企都適合CRO自建。一般來說，只有當(dāng)企業(yè)的盈利體量能夠承擔(dān)得起成本風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才會(huì)考慮這一步。對(duì)于還在靠市場(chǎng)融資生存的biotech而言，外包是更好的選擇。

相較于一次性投入重金搭建團(tuán)隊(duì)和設(shè)施，外包可以實(shí)現(xiàn)“按需付費(fèi)”，讓有限資金集中在管線推進(jìn)和里程碑結(jié)果上。而自建模式意味著長(zhǎng)期的人員和設(shè)備開支，若新項(xiàng)目?jī)?chǔ)備不足，很可能陷入“產(chǎn)能閑置”的困境。

“不僅要看管線總體數(shù)量，還要看每年申報(bào)的臨床項(xiàng)目能不能穩(wěn)定在一個(gè)固定數(shù)量之上?！鄙鲜鯟RO從業(yè)者說到。如果每年新項(xiàng)目不夠、或是整體三期項(xiàng)目不夠，從投資回報(bào)角度來說就是得不償失。

因此，對(duì)于很多新興biotech“小巨頭”而言，在外包和自建這兩條道路上，選擇了中間地帶。比如康方生物已經(jīng)有了700人的臨床團(tuán)隊(duì)，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上由企業(yè)主導(dǎo)。在依沃西單抗和K藥的頭對(duì)頭試驗(yàn)上，企業(yè)確定了以PFS為主要終點(diǎn)的方案，并根據(jù)PFS計(jì)算出所需入組樣本量。而在患者招募上，公司依然采用外包形式。

這種“混合模式”體現(xiàn)了各自的優(yōu)勢(shì)：企業(yè)在臨床設(shè)計(jì)上掌握主動(dòng)，避免過度依賴外部機(jī)構(gòu)；而在中心協(xié)調(diào)等需要資源積累的環(huán)節(jié)，則交給CRO 執(zhí)行。

“在和醫(yī)院打交道上，CRO還是更有優(yōu)勢(shì)的?！鄙鲜鯟RO從業(yè)者說到。兩者之間往往存在多年合作關(guān)系，在臨床報(bào)價(jià)上優(yōu)惠不少。大藥企在找醫(yī)院和PI上存在資源優(yōu)勢(shì)，但普通biotech依然免不了“被宰”和“遭冷遇”。

還有不少企業(yè)選擇內(nèi)部完成早期發(fā)現(xiàn)和臨床前研究等輕資產(chǎn)工作，將重資產(chǎn)工作外包出去。這樣可以避免市面上CRO外包的研發(fā)同質(zhì)化問題，做出更有差異化的產(chǎn)品線。

而對(duì)于將出海提上議程的公司，在進(jìn)行全球臨床試驗(yàn)布局時(shí)，也要把握好自建和外包的比例。君實(shí)生物臨床項(xiàng)目總監(jiān)張奎曾在這個(gè)問題上建議道：探索期企業(yè)應(yīng)主要依賴CRO建立全球運(yùn)營(yíng)網(wǎng)絡(luò)；拓展期企業(yè)可逐步組建核心團(tuán)隊(duì)，由CRO提供執(zhí)行支持與資源覆蓋；而在深耕期，應(yīng)以自建團(tuán)隊(duì)為主導(dǎo)，深度參與當(dāng)?shù)劓湕l實(shí)現(xiàn)質(zhì)量與效率控制。

可以預(yù)見的是，未來中國(guó)創(chuàng)新藥企在自建 CRO 與外包之間不會(huì)出現(xiàn)“非此即彼”的二元化格局。更多企業(yè)會(huì)走向一種“擇優(yōu)組合”、“分段自建”的中間模式——既保持戰(zhàn)略上的控制權(quán)，又將高成本、高壁壘的環(huán)節(jié)交給更專業(yè)的外部機(jī)構(gòu)。

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