研究背景

異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型4級(jí)星形細(xì)胞瘤（Astro4）是2021年第五版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（WHOCNS5）新定義的腫瘤類型，其診斷標(biāo)準(zhǔn)涵蓋具有2-3級(jí)組織病理學(xué)特征并伴有CDKN2A/B基因純合性缺失的IDH突變型星形細(xì)胞瘤，同時(shí)取消原有“IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”這一腫瘤類別。由于是新的分類，關(guān)于Astro4的自然病程及預(yù)后因素的研究較為缺乏，現(xiàn)有認(rèn)知多基于舊版WHO分類數(shù)據(jù)，且存在分子標(biāo)志物（如MGMT啟動(dòng)子甲基化）預(yù)后價(jià)值爭(zhēng)議、影像學(xué)特征描述局限（如僅關(guān)注T2/FLAIR不匹配）及隊(duì)列規(guī)模小等問題。

本研究基于WHOCNS5標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)新診斷Astro4大樣本隊(duì)列（共128例）的臨床、分子及影像學(xué)特征進(jìn)行全面分析，明確其總生存期（OS）與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，為該腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)分層與臨床管理提供依據(jù)。

研究方法

1、研究對(duì)象

本研究回顧性分析2010-2021年于美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究所（DFCI）及麻省總醫(yī)院（MGH）初次診斷為Astro4的成年患者128例，診斷符合WHOCNS5標(biāo)準(zhǔn)，包括組織病理學(xué)分級(jí)較低但存在CDKN2A/B純合性缺失的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括由低級(jí)別IDH突變型星形細(xì)胞瘤進(jìn)展至4級(jí)者、伴1p/19q共缺失者。本研究經(jīng)兩機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

2、數(shù)據(jù)收集

臨床特征主要提取人口學(xué)（年齡、性別）、功能狀態(tài)（KPS評(píng)分）、治療方案（放療、替莫唑胺化療及聯(lián)合化療方案）等數(shù)據(jù)；影像學(xué)特征的分析通過術(shù)前/術(shù)后磁共振成像（MRI）評(píng)估腫瘤位置、強(qiáng)化模式、T2/FLAIR不匹配（T2高信號(hào)而FLAIR低信號(hào)）、假性進(jìn)展（按RANO2.0標(biāo)準(zhǔn)定義）及切除范圍（EOR）；腫瘤體積測(cè)量采用基于多參數(shù)MRI（T1加權(quán)、T2加權(quán)、FLAIR、增強(qiáng)掃描）訓(xùn)練的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分割腫瘤，結(jié)合MRI體素大小計(jì)算體積；參照RANO分類定義EOR：最大切除（強(qiáng)化病灶殘留≤1cm3）、次最大切除（強(qiáng)化病灶殘留>1cm3）、活檢（腫瘤體積無(wú)減少）。

3、分子標(biāo)志物

通過免疫組化（IHC）、熒光原位雜交（FISH）、染色體微陣列（OncoscanSNP陣列、陣列CGH）及下一代測(cè)序（NGS）檢測(cè)IDH1/2、TP53、ATRX、TERT啟動(dòng)子、PIK3R1/PIK3CA突變，EGFR、MYCN、MET、PDGFRA、CDK4/6擴(kuò)增，CDKN2A/B（純合/雜合性）缺失、PTEN缺失及MGMT啟動(dòng)子甲基化（部分甲基化定義為在平行檢測(cè)的樣本中至少有1個(gè)檢測(cè)到甲基化，但甲基化樣本比例≤50%）。

4、統(tǒng)計(jì)分析

采用描述性統(tǒng)計(jì)總結(jié)變量（分類變量用頻數(shù)/百分比，連續(xù)變量用中位數(shù)/范圍）；通過Pearson卡方檢驗(yàn)分析分子標(biāo)志物間關(guān)聯(lián)性、T2/FLAIR不匹配與CDKN2A/B狀態(tài)關(guān)聯(lián)性；以O(shè)S（初次病理診斷至死亡時(shí)間）、PFS（初次病理診斷至影像學(xué)/臨床進(jìn)展時(shí)間）為結(jié)局指標(biāo)，采用log-rank檢驗(yàn)（Kaplan-Meier曲線可視化）進(jìn)行單變量分析，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量分析；統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性設(shè)定為P<0.05。

研究結(jié)果

1、隊(duì)列基線特征

臨床特征：本隊(duì)列患者共128名（表1，詳見原文），中位確診年齡37.1歲（19.1-78.1歲），76.6%患者年齡在50歲以下，男性占61.7%；50.8%患者KPS為90-100，30.4%患者KPS數(shù)據(jù)缺失。

組織學(xué)與分子特征：95.3%患者為組織學(xué)4級(jí)，1.6%為2級(jí)、3.1%為3級(jí)（后兩類均伴CDKN2A/B純合缺失）；IDH突變以IDH1-R132H為主（78.1%），其余為IDH1-R132C（8.6%）、IDH1-R132S（6.3%）、其他IDH1突變（3.1%）及IDH2突變（3.9%）。MGMT啟動(dòng)子甲基化者占59.3%、部分甲基化7.6%、未甲基化33.1%；CDKN2A/B純合缺失19.6%、雜合缺失17.8%、無(wú)缺失62.6%；PTEN缺失35.4%（1例純合、34例雜合），ATRX缺失57.0%；受體酪氨酸激酶（RTK，含EGFR、PDGFRA、MET）擴(kuò)增占15.2%，TP53突變74.6%。

影像學(xué)特征：64.8%腫瘤位于額葉，82.8%同時(shí)含強(qiáng)化與非強(qiáng)化成分；術(shù)前強(qiáng)化腫瘤中位體積20.2cm3，非強(qiáng)化成分中位體積94.8cm3；30.6%患者存在T2/FLAIR不匹配；71.6%強(qiáng)化腫瘤患者接受最大切除，24.8%次最大切除，3.6%活檢。

治療情況：68.7%患者接受替莫唑胺同步放化療+替莫唑胺輔助治療，其余患者接受放療聯(lián)合其他方案治療，僅有5名患者（3.9%）未接受放療。一線放療后24.6%患者出現(xiàn)假性進(jìn)展（7.9%經(jīng)病理證實(shí)），中位放療至假性進(jìn)展間隔6.3個(gè)月。首次進(jìn)展時(shí)主要接受化療（n=45），抗VEGF藥物（n=28），再放療（n=11），免疫治療（n=11）等。

隨訪與生存：中位隨訪4.2年（0.4-21.4年），全隊(duì)列中位OS為5.9年（95%CI：4.4-7.3年），中位PFS為2.7年（95%CI：1.8-3.6年）；研究結(jié)束時(shí)75例死亡，34.4%患者存活，7.0%失訪。

2、預(yù)后因素分析（表2，圖1，詳見原文）

臨床因素：KPS>90與更長(zhǎng)的OS（HR=0.96，P=0.010）和PFS（HR=0.94，P=0.001）相關(guān)，KPS=100者5年OS率（82.4%）顯著高于KPS≤90者（50.0%，P=0.032），2年P(guān)FS率（87.8%）亦高于后者（61.0%，P=0.021）。年齡≥50歲的患者OS較短（單變量：中位OS3.9年vs7.0年，P=0.013；多變量：HR=2.21，95%CI：1.16-4.21，P=0.019），但PFS無(wú)顯著縮短（P=0.139）。在治療方面，未接受放療者中位PFS（1.0年）顯著短于接受同步放化療及輔助替莫唑胺化療者（2.6年，P=0.001）及同步放化療聯(lián)合其他方案者（4.0年，P=0.001），但OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.127），為確保后續(xù)預(yù)后分析的一致性，排除了未接受放療的5名患者。TMZ使用與OS、PFS無(wú)關(guān)聯(lián)（P>0.05）（圖2）。

圖2：在IDH突變型WHO 4級(jí)星形細(xì)胞瘤隊(duì)列中，各個(gè)臨床因素與OS及PFS關(guān)系的Kaplan-Meier生存分析。A-B：KPS評(píng)分＞90與≤90的患者相比，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)（p=0.032，p=0.021）；C-D：年齡≥50歲患者的OS較年齡＜50歲的患者更短（p=0.013）；PFS有較短的趨勢(shì)；E：治療方案與預(yù)后無(wú)關(guān)；F：未接受放療的患者預(yù)后明顯差于接受放療的患者。

分子因素：在單因素分析中，組織學(xué)分級(jí)為2-3級(jí)且存在CDKN2A/B純合性缺失的患者，其OS及PFS與4級(jí)腫瘤無(wú)顯著差異。CDKN2A/B純合性缺失患者的OS較CDKN2A/B未缺失或雜合性缺失的OS縮短（未缺失vs純合性缺失：中位OS7.1年vs2.7年，P=0.003；雜合性缺失vs純合性缺失：中位OS5.2年vs2.7年，P=0.346），但CDKN2A/B純合性缺失患者的PFS較CDKN2A/B未缺失或雜合性缺失的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)（不含部分甲基化）對(duì)OS（中位OS6.4年vs5.9年，P=0.908）、PFS（P=0.959）均無(wú)顯著影響。單因素分析中，PTEN缺失與較短OS相關(guān)（中位OS3.9年vs7.2年，P=0.032），但多因素分析中無(wú)顯著差異；TP53突變與較短PFS相關(guān)（HR=1.96，P=0.025）；EGFR、PDGFRA擴(kuò)增與OS、PFS無(wú)關(guān)（P>0.05）（圖3）。

圖3：分子和影像學(xué)因素對(duì)預(yù)后的影響。A-B：MGMT甲基化和未甲基化的患者OS和PFS無(wú)明顯差異；C-D：CDKN2A/B純合性缺失相較于CDKN2A/B未缺失患者的OS較短，PFS無(wú)顯著相關(guān)；E-F：PTEN缺失與更短的PFS和OS相關(guān)；G-H：最大程度切除增強(qiáng)病灶與更長(zhǎng)的PFS和OS相關(guān)。

影像學(xué)因素：與次全切除或活檢相比，最大程度切除強(qiáng)化病灶與更長(zhǎng)的PFS相關(guān)（中位PFS4.3年vs次最大切除/活檢組2.1年，P=0.013），且有OS延長(zhǎng)的趨勢(shì)（中位OS6.4年vs3.6年，P=0.069）。腫瘤有無(wú)強(qiáng)化、強(qiáng)化模式、T2/FLAIR不匹配、假性進(jìn)展及腫瘤體積（術(shù)前體積）均與OS、PFS無(wú)顯著關(guān)聯(lián)（P>0.05）；強(qiáng)化腫瘤中非強(qiáng)化成分EOR對(duì)預(yù)后亦無(wú)影響（P>0.05）。

多因素分析：在多因素分析中，CDKN2A/B純合性缺失以及年齡≥50歲是OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素（HR分別為2.61，P=0.013；2.21，P=0.019），最大程度切除強(qiáng)化病灶與更長(zhǎng)的PFS相關(guān)（HR：0.48，P=0.019）（圖4，詳見原文）。

本研究證實(shí)CDKN2A/B純合缺失是Astro4患者OS的核心獨(dú)立不良預(yù)后因素，與既往研究結(jié)論一致，這進(jìn)一步支持WHOCNS5將其作為2-3級(jí)IDH突變型星形細(xì)胞瘤升級(jí)為Astro4的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。此外，本研究首次系統(tǒng)分析CDKN2A/B雜合性缺失的預(yù)后意義，發(fā)現(xiàn)其預(yù)后介于“無(wú)缺失”與“純合性缺失”之間，雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但提示雜合性缺失可能是潛在的中等風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，需更大規(guī)模、多中心研究加以驗(yàn)證，以優(yōu)化Astro4風(fēng)險(xiǎn)分層。

與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中MGMT啟動(dòng)子甲基化的明確預(yù)后價(jià)值不同，本研究中該指標(biāo)對(duì)Astro4患者OS、PFS均無(wú)影響，此結(jié)果與Weller等（2024）研究一致，但與Dipasquale等（2024）、Lim-Fat等（2024）的結(jié)論矛盾。推測(cè)差異有以下原因：①隊(duì)列組成（部分研究納入復(fù)發(fā)病例或接受一線單藥化療患者，未甲基化組中位OS僅1.5-2.3年，顯著低于本研究的5.9年）；②檢測(cè)方法異質(zhì)性（如焦磷酸測(cè)序閾值不同）；③患者群體差異（本研究來(lái)自三級(jí)癌癥中心，病例選擇偏倚可能高于全國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)）。綜上，Astro4患者的臨床決策不應(yīng)依賴MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)。

本研究明確最大程度切除強(qiáng)化病灶可顯著延長(zhǎng)Astro4患者PFS，且有改善OS的趨勢(shì)，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EOR的預(yù)后價(jià)值一致。值得注意的是，強(qiáng)化腫瘤中非強(qiáng)化成分EOR對(duì)預(yù)后無(wú)影響，提示Astro4的生存獲益主要來(lái)自強(qiáng)化病灶的徹底切除；而完全不強(qiáng)化腫瘤因樣本量少（僅1例殘留≤1cm3），其EOR的預(yù)后意義需進(jìn)一步探索。臨床實(shí)踐中，應(yīng)優(yōu)先追求強(qiáng)化病灶的最大切除，以改善患者無(wú)進(jìn)展生存。

未接受放療的Astro4患者PFS顯著縮短，提示放療可能是該腫瘤的關(guān)鍵治療手段，但因未放療組樣本量?。?例），結(jié)論需謹(jǐn)慎得出。當(dāng)前Astro4治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化方案，部分采用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤方案，部分采用3級(jí)星形細(xì)胞瘤方案，本研究未發(fā)現(xiàn)TMZ使用與生存獲益關(guān)聯(lián)，可能因未應(yīng)用TMZ組樣本量不足（11例）。未來(lái)需前瞻性臨床試驗(yàn)明確最優(yōu)治療策略。

本研究存在以下局限性，首先是回顧性設(shè)計(jì)固有偏倚，如數(shù)據(jù)缺失（30.4%KPS缺失）、分子檢測(cè)方法的異質(zhì)性可能影響結(jié)果準(zhǔn)確性。部分亞組樣本量?。ㄈ绶菑?qiáng)化腫瘤、未放療患者），限制了亞組分析效力。另外2010-2021年期間分子檢測(cè)并非診療常規(guī)，可能遺漏低級(jí)別Astro4病例；低純度樣本中CDKN2A/B純合缺失可能被低估，需改進(jìn)檢測(cè)技術(shù)。

研究結(jié)論

本研究對(duì)128例新診斷Astro4患者的臨床、分子及影像學(xué)特征進(jìn)行了迄今最全面的分析，明確了年齡≥50歲、CDKN2A/B純合缺失為OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素，最大程度切除強(qiáng)化病灶為PFS的獨(dú)立有利預(yù)后因素，CDKN2A/B雜合缺失可能與中等預(yù)后相關(guān)。研究結(jié)果為Astro4的風(fēng)險(xiǎn)分層、臨床決策及未來(lái)研究（如靶向CDKN2A/B的治療）提供了重要依據(jù)。

參考資料：Clinical, molecular, and radiological predictors of prognosis in newly diagnosed astrocytoma, IDHmutant, WHO grade 4. Neuro-Oncology, 2025

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