9月18日，東南大學附屬中大醫(yī)院柴人杰教授團隊聯(lián)合多家單位在國際知名期刊Nature Communications上發(fā)表了題為“Optimized in vivo base editing restores auditory function in a DFNA15 mouse model”的研究論文。該研究針對由POU4F3基因無義突變導致的DFNA15顯性遺傳性耳聾，構建了一種精準高效型腺嘌呤堿基編輯器（ABE），并采用雙腺相關病毒（dual-AAV）遞送系統(tǒng)在耳聾小鼠模型中高效修復致病突變，顯著恢復了其聽覺功能，為遺傳性聽力損失的基因治療提供了關鍵的實驗依據(jù)與新的策略。

東南大學附屬中大醫(yī)院柴人杰教授、北京理工大學齊潔玉副教授、東南大學附屬中大醫(yī)院談方志副研究員、復旦大學楊紅波研究員為本文共同通訊作者。東南大學博士研究生王嫚、張紫雨，碩士研究生王曉涵以及博士后張李燕為共同第一作者。

聽力損失是全球性的重大健康問題，約有4.3億人受到影響。其中，超過半數(shù)的感音神經性耳聾由遺傳因素導致，其病理機制多與內耳毛細胞功能障礙相關。雖然助聽設備和人工耳蝸是常用的干預手段，但其療效受限于個體殘存的聽覺功能，難以從根源解決問題。近年來，能夠直接修復致病基因的基因編輯技術為遺傳性疾病治療開辟了新途徑。

由POU4F3基因突變引起的常染色體顯性非綜合征性耳聾DFNA15，其臨床表現(xiàn)因突變類型不同而異。在中國人群中，已報道POU4F3基因的337C>T無義突變會導致蛋白翻譯提前終止，產生功能缺失的截短蛋白，最終引發(fā)雙側進行性聽力下降。然而，目前尚無有效治療手段。

為探究DFNA15的基因治療策略，研究團隊首先構建了精準模擬患者漸進性聽力損失表型的Pou4f3WT/Q113*小鼠模型。通過整合PAM靈活且活性高的Cas9蛋白與優(yōu)化型TadA脫氨酶，研究團隊建立了一系列ABE工具箱，并在體外篩選出SchABE8e-sgRNA3組合，實現(xiàn)了目標位點的高效精準修復。

在關鍵的體內療效驗證中，研究團隊采用dual-AAV系統(tǒng)將SchABE8e-sgRNA3遞送至小鼠內耳。結果顯示，該策略成功糾正了致病突變，恢復了POU4F3全長蛋白的表達及其正常核定位。功能上，聽力學評估證實，經治療小鼠的聽力恢復至接近野生型水平，且療效穩(wěn)定持續(xù)至少四個月。與此同時，全基因組測序與行為學分析均表明，該療法具有良好的生物安全性，未檢測到對內耳及神經系統(tǒng)的脫靶效應或毒副作用。

圖 dual-AAV遞送SchABE8e-sgRNA3在Pou4f3WT/Q113*小鼠中的療效評估

綜上，該研究不僅構建并驗證了一種高效且安全的體內堿基編輯工具，更首次在顯性遺傳性耳聾動物模型中通過原位修復致病基因，實現(xiàn)了聽覺功能的持久且穩(wěn)定恢復。該工作為DFNA15的臨床轉化奠定了關鍵實驗基礎，也為其他遺傳性疾病的治療策略開發(fā)提供了新的思路與選擇。（編輯劉敏校對王倩 編審程守勤）

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63613-w