作者|黃繹達(dá)

編輯|張帆

封面來源|視覺中國(guó)

近期，康方生物（以下簡(jiǎn)稱：康方）的重磅藥品依沃西接連公布了多項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)更新，引發(fā)資本市場(chǎng)關(guān)注。

主要的數(shù)據(jù)跟新集中在肺癌領(lǐng)域，其中，HARMONi-A研究的更新數(shù)據(jù)顯示，總生存期這個(gè)更為重要的臨床指標(biāo)也達(dá)到了臨床終點(diǎn)，這在一定程度上意味著該藥品在海外獲批上市的概率有所增加。依沃西的國(guó)際多中心HARMONi研究的數(shù)據(jù)更新所呈現(xiàn)的趨勢(shì)為，無(wú)進(jìn)展生存期PFS顯著獲益，總生存期OS獲益的情況也在改善。

針對(duì)肺癌依沃西先后開展了8項(xiàng)注冊(cè)性/III期臨床研究，康方之所以重點(diǎn)布局肺癌領(lǐng)域，主要因?yàn)槿蚍秶鷥?nèi)對(duì)肺癌藥物的需求長(zhǎng)期旺盛。在常見癌種里，肺癌的發(fā)病率和致死率均居首位；根據(jù)世衛(wèi)組織2020年的研究數(shù)據(jù)，全球每年約有220萬(wàn)例新增肺癌病例，其中大約有180萬(wàn)例患者因肺癌而死亡。我國(guó)肺癌的發(fā)病率比全球平均水平還要高出許多，且呈逐年上升的趨勢(shì)。

作為最大的癌種，肺癌的商業(yè)化空間巨大，公開資料顯示，全球非小細(xì)胞肺癌治療藥物市場(chǎng)規(guī)模在2024年為339億美元，到2032年將增長(zhǎng)到660億美元，期間的CAGR約10%。另一方面，PD-(L)1賽道目前最大的細(xì)分市場(chǎng)也是非小細(xì)胞肺癌。

對(duì)于患者而言，用藥費(fèi)用是一筆沉重的負(fù)擔(dān)。按推薦劑量與正常體重的患者來計(jì)算，依沃西以國(guó)談價(jià)格計(jì)算，年費(fèi)用在15~16萬(wàn)元之間（醫(yī)保報(bào)銷前），比國(guó)產(chǎn)PD-1“四小龍”國(guó)談價(jià)格下的年費(fèi)貴出不少。相比于低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)下的放量困難，以藥效換價(jià)格的策略更被資本市場(chǎng)看好。

在業(yè)績(jī)預(yù)期整體向好，且臨床數(shù)據(jù)趨于改善的同時(shí)，康方股價(jià)卻出現(xiàn)了大幅回調(diào)，特別是在8月27日盤中站上上市以來歷史高點(diǎn)后，隨即大跳水，從8月27日至9月10日這11個(gè)交易日里，康方股價(jià)下跌了21%?？捣街饕献鞣絊ummit的股價(jià)走勢(shì)亦與其類似，在同期的股價(jià)跌幅甚至超過30%。

圖：康方生物和Summit股價(jià)走勢(shì)；資料來源：wind，36氪

那么，臨床數(shù)據(jù)與康方股價(jià)走勢(shì)為什么會(huì)出現(xiàn)了如此明顯的背離？

頭對(duì)頭擊敗K藥意義重大

市場(chǎng)之所以高度關(guān)注依沃西的幾個(gè)三期臨床試驗(yàn)，是因?yàn)橐牢治髯鳛槎鶬O藥物，已在HARMONi-2研究（國(guó)內(nèi)）中擊敗K藥，從而展現(xiàn)出了不俗的療效，并因此成功獲批一線治療PD-L1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，而且還是全球首個(gè)且目前唯一在III期臨床試驗(yàn)中頭對(duì)頭擊敗K藥的藥物。

從行業(yè)層面來看，PD-(L)1賽道前景廣闊，IQVIA預(yù)測(cè)，全球PD-(L)1抑制劑在2028年的市場(chǎng)規(guī)模將突破900億美元；同時(shí)，PD-(L)1賽道卻又相當(dāng)擁擠，競(jìng)品眾多，而K藥作為其中的標(biāo)桿，是2023、2024年的全球藥王，2024年的銷售額高達(dá)295億美元，大幅領(lǐng)先其他競(jìng)品。

圖：PD-(L)1賽道市場(chǎng)規(guī)模；資料來源：IQVIA，36氪

盡管K藥的戰(zhàn)績(jī)斐然，但是一代IO藥物在療效、安全性等方面還有很大的提升空間，而且K藥的核心專利將在2028年到期。隨著K藥來到專利懸崖，PD-(L)1賽道的競(jìng)爭(zhēng)格局屆時(shí)將迎來重大變動(dòng)。在此背景下，依沃西頭對(duì)頭擊敗K藥意義重大，不僅證明自身在療效與安全性上具備領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，而且將成為其在賽道格局重塑中搶占先機(jī)的關(guān)鍵一步。

值得注意的是，HARMONi-2是以PFS為單終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。具體數(shù)據(jù)顯示，依沃西與K藥的中位PFS分別為11.14個(gè)月和5.82個(gè)月（HR=0.51），依沃西治療組的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度看，依沃西相比K藥顯著獲益。

該試驗(yàn)也對(duì)比了總生存期OS數(shù)據(jù)，然而依沃西在OS指標(biāo)的獲益程度明顯不如PFS。數(shù)據(jù)顯示，在39%成熟度時(shí)進(jìn)行的總生存期OS的期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）的結(jié)果是，依沃西對(duì)K藥具有臨床生存獲益，HR=0.777，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22.3%；

股價(jià)跌是因?yàn)閿?shù)據(jù)存在爭(zhēng)議

雖然抗腫瘤藥物在國(guó)內(nèi)可以將PFS作為主要終點(diǎn)來評(píng)定該藥物能否最終獲批上市，但是在海外，OS依然是判定臨床獲益與否的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，康方和Summit在依沃西的多項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，是以O(shè)S和PFS共同作為主要臨床終點(diǎn)，以符合海外藥品監(jiān)管的慣例。

再看在近期更新數(shù)據(jù)的依沃西HARMONi試驗(yàn)：PFS達(dá)到臨床獲益和統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益雙重顯著性。這一結(jié)果可以說是在投資者的意料之中，而主要的爭(zhēng)議還是集中在OS數(shù)據(jù)上。

今年5月公布的HARMONi初步分析顯示，依沃西組和對(duì)照組mOS分別為16.8個(gè)月和14個(gè)月，HR=0.79（95%CI:0.62–1.01)，p=0.057（閾值為0.0448）。彼時(shí)的問題就出在p值上，試驗(yàn)設(shè)定p值小于0.0448時(shí)即表明試驗(yàn)數(shù)據(jù)具備統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但是p值為0.057，表明OS數(shù)據(jù)接近顯著性的邊界，由此導(dǎo)致部分投資者看空該藥品的研發(fā)前景。

在9月WCLC2025上公布的更新數(shù)據(jù)顯示，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，西方患者組OS的HR縮小至0.78(95%CI:0.62–0.98），p值也下降到了0.0332，并特意提到了北美人群的生存獲益數(shù)據(jù)突出。p值表明更新后的試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)體現(xiàn)出了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，而且隨訪時(shí)間延長(zhǎng)后，OS獲益的趨勢(shì)也更加明顯。

圖：HARMONi研究中西方患者組OS分析；資料來源：WCLC，36氪

數(shù)據(jù)改善的同時(shí)，爭(zhēng)議也隨之出現(xiàn)。9月更新的是隨訪數(shù)據(jù)，而向監(jiān)管層提交用于審評(píng)審批的數(shù)據(jù)通常是期中分析或終點(diǎn)分析，隨訪數(shù)據(jù)則主要做參考之用，對(duì)最終的結(jié)果影響有限。所以，即便9月更新后的隨訪數(shù)據(jù)體現(xiàn)出了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性且趨勢(shì)向好，也無(wú)法百分百保證期中分析和終點(diǎn)分析的結(jié)果就一定能撞線。

此外，更新數(shù)據(jù)主要顯示的是西方患者組OS獲益改善的情況，而審評(píng)審批主要看整體數(shù)據(jù)的質(zhì)量，亞組數(shù)據(jù)通常只作為次要證據(jù)。就HARMONi試驗(yàn)的設(shè)計(jì)而言，西方患者組和中國(guó)患者組無(wú)論是數(shù)量還是治療背景都有比較大的差異，這也是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的爭(zhēng)議點(diǎn)之一。所以，不同地區(qū)亞組之間的OS最終數(shù)據(jù)，在未來可能存在產(chǎn)生較大差異，數(shù)據(jù)一致性問題也將影響到整體數(shù)據(jù)的表現(xiàn)。

綜上所述，從當(dāng)前數(shù)據(jù)呈現(xiàn)的趨勢(shì)與存在的問題來看，依沃西是否能通過HARMONi試驗(yàn)在海外獲批仍存在較大的變數(shù)，這也是近期相關(guān)臨床數(shù)據(jù)密集發(fā)布后，康方和Summit股價(jià)不漲反跌的主要原因。

同樣是BD出海，康方的邏輯有哪些不同？

從橫向的視角來看，康方與恒瑞都是創(chuàng)新藥出海浪潮中的標(biāo)桿企業(yè)，但是二者目前在資本市場(chǎng)的投資邏輯也存在顯著差異。

先來看恒瑞，近年來的多個(gè)BD項(xiàng)目尚處于剛簽約的階段，所以BD交易的首付款已成為其短期收入增長(zhǎng)的重要邊際力量，而且恒瑞前期積累的管線數(shù)量與質(zhì)量也支持其通過BD出海的方式持續(xù)創(chuàng)造業(yè)績(jī)?cè)隽俊?/p>

因此，判斷恒瑞業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的關(guān)鍵看點(diǎn)之一，在于短期內(nèi)BD項(xiàng)目的簽約數(shù)量，以及這些項(xiàng)目具體能帶來的首付款和里程碑收入的規(guī)模，當(dāng)然這一邏輯也適用于當(dāng)前國(guó)內(nèi)一眾通過管線BD實(shí)現(xiàn)出海的藥企。

康方與Summit的BD交易始于2022年，現(xiàn)階段市場(chǎng)關(guān)注的重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向依沃西的臨床進(jìn)展。作為一款寄予厚望的潛在爆款，依沃西的臨床研究前景對(duì)康方與Summit的股價(jià)均有著舉足輕重的影響。

由此可見，康方當(dāng)前的投資邏輯仍屬傳統(tǒng)Biotech范疇：一方面，依沃西已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市，作為潛在的爆款藥物，已經(jīng)開始逐步兌現(xiàn)業(yè)績(jī)；另一方面，通過與Summit的合作，若該藥物在海外成功獲批上市，必將顯著拉高對(duì)康方估值的上限。但是，目前的臨床數(shù)據(jù)還不足以證明依沃西會(huì)在海外百分百獲批上市。

而且也要注意，能研發(fā)出好藥但不等于能賣得好。依沃西作為二代IO藥物，已證實(shí)在藥效與安全性上明顯優(yōu)于以K藥為代表的一代產(chǎn)品；但是藥品的市場(chǎng)銷售表現(xiàn)，是由定價(jià)、渠道、臨床療效等多維度共同決定。

目前，依沃西雖然已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市，但是受國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)支付結(jié)構(gòu)的影響，疊加目前尚處于銷量爬坡階段，以藥效換價(jià)格的策略還需進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)，藥品的臨床推廣效果，高度依賴企業(yè)的渠道覆蓋與學(xué)術(shù)推廣能力；加之IO藥物賽道競(jìng)爭(zhēng)早已進(jìn)入白熱化階段。正是由于上述多重不確定性因素的相互交織，直接影響了投資者對(duì)康方生物的交易決策。

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