CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，為血液惡性腫瘤治療打開(kāi)了新局面，尤其在復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤中，取得了振奮人心的療效。近年來(lái)，這一療法也逐漸擴(kuò)展到自身免疫性疾病領(lǐng)域，為長(zhǎng)期受病痛困擾的患者帶來(lái)了新的希望。

近期，北京高博醫(yī)院血液腫瘤免疫治療科潘靜主任，高博上海力泉醫(yī)院李肅主任及白雪世界&快樂(lè)島患者組織發(fā)起人獵豹?jiǎng)偢绻餐疃忍接慍AR-T治療全程管理，圍繞CAR-T的類(lèi)型、治療時(shí)機(jī)、不同來(lái)源和臨床路徑展開(kāi)了深入討論。

體外CAR-T和體內(nèi)CAR-T的區(qū)別

潘靜主任：

體外CAR-T是目前CAR-T治療最常用的一種方式。我們需要先從患者外周血里分離T淋巴細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室里做改造，裝上特制的導(dǎo)航雷達(dá)（CAR），讓它們擁有精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，然后在體外進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)，最后回輸給患者。為了讓這些改造后的T細(xì)胞在體內(nèi)更好地生長(zhǎng)，患者在回輸前需要接受三天左右的預(yù)處理，清除部分自身淋巴細(xì)胞，就像種莊稼時(shí)要先清除雜草，為新的種子騰出生長(zhǎng)空間，改造好的CAR-T細(xì)胞進(jìn)入人體后，就像一支訓(xùn)練過(guò)的特種部隊(duì)，定向殺傷腫瘤的能力很強(qiáng)。

體內(nèi)CAR-T不需要提取患者的淋巴細(xì)胞，而是將攜帶CAR基因的載體直接注射到患者體內(nèi)，讓T細(xì)胞在患者體內(nèi)完成改造，就地組裝成能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞。目前常用的載體包括病毒載體（慢病毒和腺相關(guān)病毒）和非病毒核酸遞送平臺(tái)（如脂質(zhì)納米顆粒 LNP 或聚合物納米顆粒）等；與體外CAR-T精準(zhǔn)而強(qiáng)烈的打擊（特種部隊(duì)）相比，體內(nèi)CAR-T更像是直接給每個(gè)細(xì)胞發(fā)把武器，提升全民的攻擊意識(shí)，但攻擊力度更溫和；這種方式更適合處理慢性、紊亂型的問(wèn)題，比如某些自身免疫性疾病，而不是面對(duì)高強(qiáng)度的腫瘤戰(zhàn)斗；理論上說(shuō)體內(nèi)CAR-T 細(xì)胞工程技術(shù)流程簡(jiǎn)單，具有成本和安全性?xún)?yōu)勢(shì)，但還處于早期臨床研究階段，仍需進(jìn)一步的驗(yàn)證。

CAR-T在復(fù)發(fā)難治血液病

及自身免疫性疾病治療中的應(yīng)用時(shí)機(jī)

●CAR-T在復(fù)發(fā)難治血液病治療的應(yīng)用時(shí)機(jī)

李肅主任：

在血液腫瘤領(lǐng)域，CAR-T已經(jīng)為復(fù)發(fā)難治的患者帶來(lái)了巨大的治療突破。很多患者在經(jīng)過(guò)三四次復(fù)發(fā)后，再接受CAR-T仍然能獲得緩解，部分患者的緩解期可以維持兩三年以上，顯著改善了生存期和生活質(zhì)量。

目前的趨勢(shì)是CAR-T治療在不斷前移，不再是患者無(wú)藥可用時(shí)的末線選擇。對(duì)于一些超高危人群，比如帶有多種高?；蛲蛔兊墓撬枇龌颊?，早期使用CAR-T可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；還有一些高齡、身體狀況差的患者，往往不能耐受大劑量化療或移植，用CAR-T反而更安全；目前高博上海力泉醫(yī)院接診過(guò)72歲的患者，在CAR-T治療過(guò)程中，除了輕微發(fā)熱，整個(gè)過(guò)程都很平穩(wěn)?？梢哉f(shuō)CAR-T正在改變血液病及腫瘤的治療模式，逐漸成為一些高危患者更早期的治療選項(xiàng)。

●CAR-T在自身免疫性疾病中的應(yīng)用時(shí)機(jī)

潘靜主任：

近年來(lái)，CAR-T在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征等自身免疫性疾病中的治療中都取得了積極進(jìn)展，部分患者在接受治療后實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期緩解，甚至可以停藥。和腫瘤不同，自身免疫性疾病往往是慢性、全身性的，長(zhǎng)期炎癥會(huì)造成患者血管和器官不可逆的損傷。如果患者在器官受損之前就進(jìn)行CAR-T治療，療效會(huì)更理想；如果拖到晚期，哪怕清除了異常免疫細(xì)胞，受損的臟器也難以恢復(fù)。

就像我們家里的水管壞了一樣，如果只是小裂口，影響比較小，我們及時(shí)修補(bǔ)即可，但如果是大水管破了，家里很快就會(huì)被淹，損失將會(huì)很?chē)?yán)重。自免病人的治療時(shí)機(jī)同樣如此，要結(jié)合患者疾病的嚴(yán)重程度、進(jìn)展速度和器官受累情況來(lái)綜合判斷，而不是簡(jiǎn)單地看病程長(zhǎng)短。

同情用藥、商業(yè)化CAR-T

和研究型CAR-T的區(qū)別

潘靜主任：

研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界廣泛存在的一種研究形式，指的是由醫(yī)生發(fā)起的臨床試驗(yàn)，主要目的是探索新藥和新療法的療效和機(jī)制，不以藥品上市為目標(biāo)，費(fèi)用相對(duì)較低，這也是大家所說(shuō)的研究型CAR-T。

商業(yè)化CAR-T是由藥企主導(dǎo)的上市產(chǎn)品，研發(fā)和制造成本高昂，時(shí)間周期長(zhǎng)，生產(chǎn)和檢測(cè)全程在高標(biāo)準(zhǔn)體系內(nèi)，價(jià)格通常在百萬(wàn)元級(jí)別。

同情用藥則適合沒(méi)有其他選擇、經(jīng)濟(jì)困難的患者，在醫(yī)生申請(qǐng)下以低價(jià)或慈善支持的形式使用，但適用范圍有限。

三者的本質(zhì)區(qū)別在于監(jiān)管要求、質(zhì)量控制和成本投入，如果以餐飲來(lái)類(lèi)比的話，研究型CAR-T像小餐館，在合規(guī)、安全的前提下價(jià)格也比較低；商業(yè)化CAR-T像五星級(jí)餐廳，標(biāo)準(zhǔn)最高、價(jià)格也比較貴；同情用藥則是特殊情況下的救助。

鼠源化CAR-T和全人源CAR-T的區(qū)別

潘靜主任&李肅主任：

根據(jù)CAR-T的結(jié)構(gòu)識(shí)別域的來(lái)源區(qū)分，CAR-T可以分為鼠源、人源（包括人源化和全人源）和駝源等。最早的CAR-T結(jié)構(gòu)是從小鼠抗體中篩選的，叫鼠源CAR-T，開(kāi)發(fā)成熟，應(yīng)用范圍廣，但可能引發(fā)較強(qiáng)的免疫排斥，導(dǎo)致療效持續(xù)時(shí)間有限；為了降低排異就發(fā)展出了人源化CAR-T，將鼠源CAR-T部分結(jié)構(gòu)替換為人源片段，進(jìn)一步發(fā)展就是全人源CAR-T，理論上更接近人體、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)；駝源CAR-T也叫納米抗體CAR-T，它是從羊駝體內(nèi)篩選出的一種小分子抗體，分子量小、親和力高、穿透力強(qiáng)，在某些靶點(diǎn)識(shí)別上表現(xiàn)很突出，但因其反應(yīng)較強(qiáng)，副作用可能也更明顯，需根據(jù)患者病情謹(jǐn)慎選擇。

需要強(qiáng)調(diào)的是，CAR-T的療效并不完全取決于來(lái)源，而是和整體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、結(jié)合位點(diǎn)、親和力等多方面因素相關(guān)，如同老虎捕捉獵物要襲擊關(guān)鍵部位一樣，同樣的CAR靶點(diǎn)，如果設(shè)計(jì)得好，能咬住靶點(diǎn)靠近細(xì)胞膜的位置，它的殺傷力就會(huì)強(qiáng)很多，如果咬得淺、咬得偏，就容易讓腫瘤斷尾求生。

另外，CAR-T往往是一次性產(chǎn)品，患者使用過(guò)某種結(jié)構(gòu)后一旦無(wú)效或復(fù)發(fā)，再用同類(lèi)結(jié)構(gòu)效果往往很差，因此，明確自己接受過(guò)的CAR-T來(lái)源可以為未來(lái)留下治療空間，比如鼠源CAR-T失敗后，再用人源或駝源就有更大機(jī)會(huì)重新起效。

綜上所述，來(lái)源會(huì)影響CAR-T的免疫原性和使用策略，但真正決定療效的是CAR-T整體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)選擇和患者自身狀態(tài)，在臨床上，醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者的身體狀況、免疫背景和疾病特征來(lái)做綜合評(píng)估和結(jié)構(gòu)選擇，為患者制定最適合的治療方案。

來(lái)源 | 高博醫(yī)學(xué)論壇