前言：補(bǔ)體系統(tǒng)是一個高度保守且復(fù)雜的血清蛋白網(wǎng)絡(luò)，由50多種已知成分組成，包括模式識別分子、蛋白酶、調(diào)理素、化學(xué)引誘劑以及各種調(diào)節(jié)分子和細(xì)胞受體。

補(bǔ)體系統(tǒng)可以通過三種不同的途徑激活：經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑，這些途徑的激活會產(chǎn)生補(bǔ)體片段，促進(jìn)靶點(diǎn)調(diào)理、免疫細(xì)胞募集和介導(dǎo)細(xì)胞裂解。

關(guān)于補(bǔ)體的生物學(xué)功能我們在之前長文《》中進(jìn)行了詳細(xì)論述。

除在免疫系統(tǒng)中起到重要作用外，補(bǔ)體還可以通過抗體激活。介導(dǎo)抗體對靶細(xì)胞的殺傷作用，這一作用被稱為補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞吞噬作用（CDCP）。

（抗體起作用的另一重要機(jī)制請點(diǎn)擊《》）

今天胖貓努努力，爭取把抗體-補(bǔ)體系統(tǒng)，這一連串的知識能寫明白～

01

抗體的結(jié)構(gòu)和亞型影響補(bǔ)體激活

抗體激活補(bǔ)體系統(tǒng)一般是通過結(jié)合C1q，并通過經(jīng)典途徑來進(jìn)一步誘導(dǎo)補(bǔ)體的功能。

而抗體和C1q的結(jié)合能力，部分取決于其結(jié)構(gòu)特征，這些特征因不同抗體、不同亞型而異。

IgD和IgE不能激活補(bǔ)體，而對應(yīng)的，IgM由于其具有天然的多聚體特點(diǎn)（尤其是六聚體IgM），是一種極好的補(bǔ)體激活劑，即使在低抗原密度下也能有效激活補(bǔ)體。

IgA不參與經(jīng)典途徑，但聚合物IgA可以與MBL結(jié)合，通過凝集素途徑激活補(bǔ)體。

IgG的幾個亞類IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4，每個亞類都表現(xiàn)出不同的補(bǔ)體激活特性。

其中，IgG4不會激活補(bǔ)體，而IgG2只能很小程度激活補(bǔ)體。而IgG1 和 IgG3 都是有效的補(bǔ)體激活劑。

除Fc結(jié)構(gòu)域外，鉸鏈區(qū)的柔韌性和長度也會影響C1q結(jié)合，進(jìn)而影響補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。

這其中由于其延伸的鉸鏈，IgG3抗體可能更易聚集，空間限制更少。

更長的鉸鏈還可使Fc結(jié)構(gòu)進(jìn)一步延伸到脂質(zhì)膜上方，從而促進(jìn)與Fcγ受體和C1q的結(jié)合。

02

抗體Fc糖基化可以影響補(bǔ)體激活

糖基化是抗體多樣性的關(guān)鍵因素，IgG抗體在殘基N297處含高度保守的N連接聚糖，這會影響抗體穩(wěn)定性、FcγR結(jié)合、C1q結(jié)合，從而影響ADCC和CDC。

雖然Fc半乳糖基化不會直接影響Fc：C1q結(jié)合，但它促進(jìn)抗體六聚化，從而導(dǎo)致有效的補(bǔ)體激活、C4和C3沉積、CDC和ADCC。這可能歸因于穩(wěn)定半乳糖基化IgG六聚體的CH2結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化。

相反，IgG Fc結(jié)構(gòu)域的唾液酸化可能會抵消 Fc-半乳糖基化 IgG1 觀察到的 C1q 結(jié)合增加。

03

抗原間距和聚集

由于補(bǔ)體激活需細(xì)胞結(jié)合IgG的特定排列，因此靶抗原的特性必須與相鄰IgG分子的寡聚化兼容，因此抗原表達(dá)水平是CDC幅度的關(guān)鍵相關(guān)因素之一。

具有相同特異性的單克隆抗體在激活補(bǔ)體的能力方面可能存在巨大差異，這可能因?yàn)榭乖Y(jié)合的幾何形狀或抗原在足夠接近的范圍內(nèi)聚集的能力，導(dǎo)致促進(jìn)相鄰抗體之間的Fc交聯(lián)能力的差異。

另一方面，抗原的表位間距也會影響抗體的結(jié)合價，抗體的結(jié)合價會顯著影響補(bǔ)體激活。所有IgG亞類都能夠與間隔在3至17 nm之間的表位進(jìn)行二價結(jié)合。

抗原表位與細(xì)胞膜的距離是決定補(bǔ)體激活療效和結(jié)果的另一個關(guān)鍵參數(shù)。

雖然C1q結(jié)合在不同距離上保持穩(wěn)定，但隨著距脂質(zhì)體膜距離的增加，C4b沉積和MAC形成減少。使用融合蛋白結(jié)構(gòu)域作為間隔區(qū)來調(diào)節(jié)靶表位與細(xì)胞膜的距離，研究發(fā)現(xiàn)對于距離膜 16 nm 的表位，CD20和CD52靶向抗體誘導(dǎo)的CDC顯著減少。

04

腫瘤微環(huán)境

抗體功能可能受腫瘤部位代謝活動的影響。腫瘤間質(zhì)內(nèi)pH值的估計在6.4至7.3之間，遠(yuǎn)高于預(yù)期影響抗體功能的水平。

低pH值（5.5和6.0）會抑制治療性抗體通過經(jīng)典途徑和替代途徑誘導(dǎo)CDC的能力，雖然抗體的結(jié)合不受影響。