包裹性腹膜硬化癥（EPS）又稱繭腹癥，其典型特征是廣泛的腹膜纖維化、腹腔粘連致使腸梗阻，通常還伴有腹膜增厚、硬化、鈣化以及小腸包裹等表現(xiàn)。腹膜透析（PD），尤其是在并發(fā)腹膜炎的情況下，是誘發(fā) EPS 的常見(jiàn)因素之一。EPS發(fā)病率不高，在不同國(guó)家和地區(qū)差異顯著，全球范圍為 0.3%～22.2%，但卻是腹膜透析患者的災(zāi)難性并發(fā)癥，預(yù)后極差，診斷后1年內(nèi)死亡率約為 50%，長(zhǎng)期隨訪死亡率高達(dá) 57%-74%，一直以來(lái)缺乏有效的治療方法。

2025年8月，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科彭暉教授的腹透研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院胡兆永教授在中科院一區(qū)的Nature系列期刊Communications biology 在線發(fā)表了題為“Targeting STING to disrupt macrophage-mediated adhesion in encapsulating peritoneal sclerosis”的研究成果，該研究構(gòu)建了一種改良的腹膜透析 (PD) 誘發(fā)的 EPS 小鼠模型，并探究了 STING 信號(hào)通路在EPS疾病進(jìn)展中的作用。其研究結(jié)果表明，腹透環(huán)境下腹膜間皮細(xì)胞中 STING 的激活顯著增加了巨噬細(xì)胞趨化因子 CCL2 的分泌，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)和病理性粘連的形成。靶向抑制STING 通路可作為緩解EPS形成的有效治療策略。

為了構(gòu)建貼近臨床的EPS小鼠模型，作者將幾種與腹膜透析相關(guān) EPS 的高風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行結(jié)合，包括腹膜透析液（PD）、SHS溶液暴露，及脂多糖（LPS）以模擬間歇性腹膜炎。既往研究中單用 SHS 進(jìn)行造模時(shí)，需要長(zhǎng)達(dá) 8 周才能形成 EPS，而新模型（PD+SHS+LPS）僅需 3 周就可形成顯著的腹內(nèi)粘連。

為深入了解 EPS小鼠腹膜組織中的轉(zhuǎn)錄組變化，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)臟腹膜組織進(jìn)行了bulk RNA測(cè)序，反卷積分析、流式細(xì)胞學(xué)及免疫組化揭示巨噬細(xì)胞在EPS小鼠腹膜組織中浸潤(rùn)顯著增加。

隨后作者發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的巨噬細(xì)胞趨化因子CCL2在間皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增加，為巨噬細(xì)胞多發(fā)性浸潤(rùn)的原因提供了解釋。而bulk RNA分析則提示EPS小鼠腹膜組織中上調(diào)的基因富集于與細(xì)胞趨化和細(xì)胞質(zhì)DNA感應(yīng)相關(guān)的通路，尤其是cGAS-STING通路，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)間皮細(xì)胞中cGAS-STING通路的激活可通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3誘導(dǎo)CCL2分泌。

最后，作者在體內(nèi)使用H151靶向抑制cGAS-STING通路激活，可有效減少CCL2分泌水平，改善巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及腹腔粘連，這些結(jié)果表明抑制間皮細(xì)胞中cGAS-STING通路的過(guò)度活化可作為防治腹腔EPS的潛在靶點(diǎn)。

抑制 cGAS-STING 激活可改善小鼠 EPS 形成（圖源自Communications biology）

綜上所述，該研究構(gòu)建了一個(gè)快速成型的EPS小鼠模型，能夠準(zhǔn)確地再現(xiàn)EPS的關(guān)鍵組織學(xué)、影像學(xué)和臨床特征。其研究結(jié)果表明，間皮細(xì)胞中cGAS-STING通路活化，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子IRF3誘導(dǎo)CCL2分泌，進(jìn)而引發(fā)巨噬細(xì)胞募集，并促進(jìn)粘連形成。使用H151靶向抑制cGAS-STING對(duì)預(yù)防EPS形成具有重要意義。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科彭暉教授、美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院胡兆永教授為本文的共同通訊作者，腎內(nèi)科博士研究生孫娟、孫宇翔、郭丹丹，以及超聲醫(yī)學(xué)科博士研究生葉火林為該文的共同第一作者。該研究工作受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、中國(guó)慢性腎臟病管理創(chuàng)新計(jì)劃等基金資助。

原文鏈接：DOI: 10.1038/s42003-025-08662-z

研究團(tuán)隊(duì)介紹

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科是國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科和廣東省臨床重點(diǎn)?？?，首批博士點(diǎn)授權(quán)學(xué)科，博士后科研流動(dòng)站，目前是集醫(yī)教研于一體的腎臟病診治中心。彭暉教授的研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于腹膜透析相關(guān)并發(fā)癥、慢性腎臟病肌少癥及腎臟衰老的發(fā)病機(jī)制與防治研究，以第一作者/通訊作者在Sci Transl Med, Nat Commun（*2）, J Extracell Vesicles, J Am Soc Nephrol（*2）, Kidney Int，J Cachexia, Sarcopenia Muscle, Aging cell 等期刊發(fā)表SCI論文60余篇。彭暉教授的研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期招收臨床型博士后（住培并軌）和科研型博士后，依托中山大學(xué)雄厚技術(shù)平臺(tái)，待遇優(yōu)厚，歡迎臨床醫(yī)學(xué)、生物、生物信息學(xué)和大數(shù)據(jù)分析專業(yè)的博士畢業(yè)生應(yīng)聘。

供稿：孫娟、孫宇翔

編輯：張笑浩

審核：成彩聯(lián)；葉增純

核定發(fā)布：彭暉

中山三院腎內(nèi)科

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