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《世界科學(xué)》在上海市科學(xué)技術(shù)委員會資助下，共同策劃“走近科學(xué)”欄目，對獲得國家及上海市科技獎勵的成果進行科普化報道。本文圍繞2024年度上海市科技進步獎一等獎項目“基因編輯與細(xì)胞治療關(guān)鍵技術(shù)的開發(fā)及轉(zhuǎn)化應(yīng)用”展開。該項目由華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的劉明耀教授、杜冰教授、李大力教授等領(lǐng)銜團隊完成。

項目團隊合影：劉明耀教授（右2）、杜冰教授（左1）、李大力教授（右1）、張楫欽研究員（左2）

2000年6月26日，參加人類基因組工程項目的美國、英國、法國、德國、日本和中國的六國科學(xué)家共同宣布，人類基因組草圖的繪制工作已經(jīng)完成。這標(biāo)志著破解人類生命天書成為可能。同時，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)很多疾病是由基因變異造成的。

2013年，華裔科學(xué)家張鋒的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)橫空出世。這項技術(shù)的誕生意味著，人類有可能通過基因編輯，去治療一些傳統(tǒng)方法無法治療的疾病。

在國家重點研發(fā)計劃、上海市生物醫(yī)藥專項等項目的支持下，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉明耀、杜冰、吳宇軒、李大力教授團隊聯(lián)合上海邦耀生物科技有限公司、堯唐（上海）生物科技有限公司開發(fā)了多款創(chuàng)新的基因細(xì)胞療法，并取得了一系列突破性進展，讓遺傳性疾病、腫瘤以及自身免疫性疾病等原本無藥可醫(yī)的疾病得到了有效治療。

團隊開發(fā)的異體通用型CAR-T技術(shù)顛覆了“120萬元治療血液腫瘤”的傳統(tǒng)CAR-T技術(shù)，讓幾萬元治療血液腫瘤和自身免疫性疾病成為可能。團隊相關(guān)技術(shù)先后獲得“2024年度中國科學(xué)十大進展”“2022年度中國血液學(xué)十大研究進展”“中國2022年度重要醫(yī)學(xué)進展”等榮譽，相關(guān)成果也被《細(xì)胞》（

Cell

異體UCAR-T療法獲評2024年度“中國科學(xué)十大進展”

迄今，項目團隊成員共發(fā)表SCI論文300余篇，其中作為第一作者以及通信作者（含并列）在《自然》（

Nature

Cell

2022年，非病毒定點整合PD1-CAR-T技術(shù)成果發(fā)表在《自然》雜志上

向全球交出“一次性治愈”地中海貧血癥的優(yōu)選方案

2020年7月，劉明耀、吳宇軒團隊與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院付斌教授合作完成了全球首例利用基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度“地中海貧血”（簡稱“地貧”）幼兒患者的嘗試。

該患者已被治愈，5年過去了，現(xiàn)在他身心健康、活潑開朗，最喜歡的運動就是打籃球和游泳。

邦耀生物地貧基因療法的首例重型患者至今”脫貧“5年的近照

地貧本質(zhì)上是一種因為基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白合成異常的血液疾病。構(gòu)成血紅蛋白的α和β珠蛋白鏈的合成比例失衡，紅細(xì)胞就會出現(xiàn)壽命縮短的情況，導(dǎo)致患者呈現(xiàn)出持續(xù)性貧血狀態(tài)?！唉恋刂泻Ｘ氀焙汀唉碌刂泻Ｘ氀狈謩e以α和β珠蛋白鏈合成減少為特征，是兩種最常見的地貧。

地貧因最早在地中海沿岸的意大利、希臘、馬耳他等地區(qū)被發(fā)現(xiàn)而得名。在我國廣東及廣西兩省中，地貧基因缺陷發(fā)生率分別達到了10％和20％。以往，輸血是治療輸血依賴型地貧最常用的方法。

劉明耀團隊的工作就是修復(fù)患者的造血干細(xì)胞，讓胎兒血紅蛋白“重獲新生”，即通過重新激活γ-珠蛋白鏈（γ-珠蛋白鏈?zhǔn)菢?gòu)成特定類型血紅蛋白的重要亞基）的合成，提高胎兒血紅蛋白的表達水平，實現(xiàn)血紅蛋白的功能性替代。

“人體中的紅細(xì)胞是由造血干細(xì)胞分化而來的。為了有效治療β地中海貧血，我們就把患者的造血干細(xì)胞取出來，利用基因編輯技術(shù)重啟胎兒血紅蛋白的表達，然后將其重新注入患者體內(nèi)，完成治療?！?/p>

杜冰告訴記者，造血干細(xì)胞會終身持續(xù)分化，但這樣的修復(fù)僅對紅細(xì)胞產(chǎn)生影響，所以患者能回到正常的生活狀態(tài)。

從某種意義上說，這一療法將徹底改變地貧患者的人生。它已使15名地貧患者100%擺脫輸血依賴，解決了他們因“終身輸血”背負(fù)的沉重經(jīng)濟和生活壓力。

目前該療法的臨床2期研究已經(jīng)基本完成，計劃于2026年啟動新藥上市的申報工作。在臨床反饋中，該療法的安全性和有效性遠(yuǎn)超國內(nèi)外同類產(chǎn)品，具有靶向性好、安全性高、適用年齡范圍廣、治療效果顯著等優(yōu)勢。

“讓我們?yōu)橹湴恋氖?，中國人向世界提供了‘一次性治愈地貧’的?yōu)選方案。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年約有30萬─40萬的地貧患者出生，其中不少是在‘一帶一路’國家。未來我們有信心將該療法推廣到全世界?！?/p>

120萬元天價治療費用？未來可能只需幾萬元

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。T細(xì)胞也叫T淋巴細(xì)胞，是人體白細(xì)胞的一種，來源于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官中，發(fā)揮免疫功能。其作用相當(dāng)于人體內(nèi)的“戰(zhàn)士”，能夠抵御和消滅“敵人”（如感染、腫瘤、外來異物等）。

中國人對于用免疫療法治療腫瘤的了解主要源自兩大新聞事件。

其一是關(guān)于患滑膜肉瘤病的大學(xué)生魏則西的，他在對傳統(tǒng)治療方法深感無望后，轉(zhuǎn)向尚處于臨床試驗階段的“生物免疫療法”，還為此花費了20多萬元的醫(yī)療費（最后依然失去了生命），引起社會嘩然。

其二是“上海120萬一針的抗癌神藥上市”的新聞，稱患者花費120萬元完成CAR-T治療，兩個月后癌細(xì)胞就可清零。

事實上，該療法起源于美國。美國女孩艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）在5歲時不幸患上了急性淋巴細(xì)胞白血病。2012年，費城醫(yī)院啟動了CAR-T的臨床試驗，艾米莉幸運地成為接受這項臨床試驗的一員；更幸運的是，她在此次治療中被治愈，至今已無癌生存13年。

“很多人認(rèn)為120萬元是天價，但是如果我們?nèi)徱暺渲委熯^程就會發(fā)現(xiàn)，制定這個價格有其合理的一面。其治療過程是這樣的：首先要取出患者的體細(xì)胞，再由十多位醫(yī)生、科學(xué)家對患者體細(xì)胞中的T細(xì)胞進行改造，這大概需要三周時間，之后，需要將編輯好的體細(xì)胞送回醫(yī)院，回輸給患者，完成一對一的個性化治療?！?/p>

杜冰介紹說，之所以要取出患者的體細(xì)胞，是因為用他人的體細(xì)胞改造，患者身體會出現(xiàn)排斥反應(yīng)。也正是因為這個原因，批量生產(chǎn)難以實現(xiàn)，所以該療法的成本和價格就居高不下。

劉明耀團隊的突破性在于，他們利用基因編輯技術(shù)把可能產(chǎn)生排異的基因去除掉，進而把CAR-T細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化。

“CAR-T療法針對B細(xì)胞血液腫瘤類疾病的治療效果是顯而易見的，很多病人甚至可以實現(xiàn)終身治愈，這些疾病包括B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤等。我們現(xiàn)在不會選擇用患者自身的體細(xì)胞進行改造，而是選擇用20歲左右的健康志愿者身上更加強健的T細(xì)胞進行改造，并把會產(chǎn)生排異的表面抗原去掉，使其可以為幾百人，甚至幾千人使用，這也可以從根本上解決CAR-T療法成本過高的問題。通過與上海長征醫(yī)院徐滬濟教授團隊合作，我們生產(chǎn)的細(xì)胞成為全球首個應(yīng)用于自身免疫性疾病治療的異體通用型CAR-T細(xì)胞?！?/p>

杜冰透露說，該技術(shù)已經(jīng)成功治療了數(shù)十名腫瘤和自身免疫性疾病患者，效果十分喜人。目前該產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床1期研究，相信在不遠(yuǎn)的將來，病人不用再承擔(dān)天價的醫(yī)療費用，只需要自費幾萬元就有機會享受到國際最前沿的免疫細(xì)胞治療技術(shù)。

除此之外，為了有效降低CAR-T細(xì)胞的成本，提高其臨床安全性和有效性，劉明耀團隊還開發(fā)了國際領(lǐng)先的非病毒PD-1定點整合CAR-T技術(shù)。

“慢病毒是基因治療中一個重要的‘基因遞送’工具，它和艾滋病病毒是‘親戚’關(guān)系，工作原理就是將病毒的基因插入體細(xì)胞基因組中去，和人體基因融于一體。艾滋病之所以難以根治，也正是因為這個道理。早期的CAR-T免疫細(xì)胞治療就使用慢病毒把需要的基因隨機插入T細(xì)胞的基因組中來制備，但這種做法有較大風(fēng)險，因為慢病毒插入基因組是隨機模式，可以發(fā)生在任何一個堿基對上，如果恰巧遇到抑癌基因，就可能誘發(fā)細(xì)胞癌變。正因為如此，2024年美國食品藥品管理局要求細(xì)胞免疫療法CAR-T制備企業(yè)或自制備醫(yī)療機構(gòu)在CAR-T藥品說明書中添加‘黑框警告’，提醒醫(yī)生和患者細(xì)胞免疫療法本身也可能誘發(fā)繼發(fā)性癌癥?！?/p>

杜冰介紹說，華東師范大學(xué)團隊的重大貢獻是利用基因編輯技術(shù)實現(xiàn)了對特異性基因位點的改造，從此“插入”不再是隨機模式，工作人員可選擇抑制T細(xì)胞免疫活性的位點進行精準(zhǔn)插入，將其定點敲除，如此既表達了CAR-T免疫基因，又破壞了抑制基因的表達，實現(xiàn)了T細(xì)胞功能的增強，起到了一石二鳥的效果。

在此基礎(chǔ)上，劉明耀教授團隊與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院黃河教授合作，基于非病毒PD-1定點整合CAR-T技術(shù)，完成了世界首例針對復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者的治療，并成功治療了21名淋巴瘤患者，臨床完全緩解率達到85.7%。

未來還將挺進“實體腫瘤”治療領(lǐng)域

團隊在基因治療和細(xì)胞治療領(lǐng)域均取得了非凡的成績，各類成果也在轉(zhuǎn)化中，未來的經(jīng)濟效益將是千億級別的。

根據(jù)Custom Market Insights的預(yù)測，全球細(xì)胞和基因療法的市場規(guī)模2024年約為212.3億美元，2025年預(yù)計達252億美元，到2034年將增至約1186.3億美元，2025年至2034年的復(fù)合年增長率約為18.79%。

過去CAR-T療法注重應(yīng)對血液腫瘤疾病，未來還有望治療自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、天皰瘡、血管炎、皮肌炎等。自身免疫性疾病患者人群龐大，中國的相關(guān)市場規(guī)模也在逐漸擴大，預(yù)估到2030年將達到百億美元級別，千億市場有待開發(fā)。因此，這個療法未來的經(jīng)濟效益和社會效益將十分可觀。

血液腫瘤僅是腫瘤類型的一小部分，而實體瘤病例的比例達到90%以上，未來華東師范大學(xué)團隊還將挺進實體瘤領(lǐng)域，輔助攻克實體瘤。

“目前CAR-T療法也被運用在實體瘤的臨床治療上，一般是終末期治療，也就是當(dāng)所有靶點藥物治療已經(jīng)不起作用的時候，CAR-T療法擔(dān)當(dāng)最后的守護者，可以適當(dāng)延長晚期患者的壽命，提高終末期生存的質(zhì)量。當(dāng)然也有個別治愈的案例。”

杜冰坦言，最大的難點在于實體腫瘤形成的原因比較復(fù)雜，涉及一系列細(xì)胞突變，同時實體腫瘤強大的免疫抑制微環(huán)境會嚴(yán)重阻礙CAR-T細(xì)胞對腫瘤的殺傷，傳統(tǒng)單一的治療策略難以實現(xiàn)有效的治療。

目前，國內(nèi)已經(jīng)有一些團隊嘗試用CAR-T療法治療胃癌等實體腫瘤，并看到了不錯的療效。

“未來我們也將利用基因編輯技術(shù)在實體腫瘤的CAR-T治療中尋找突破點，從療效、成本和安全性等多個方面系統(tǒng)提升CAR-T細(xì)胞在實體腫瘤治療中的臨床可及性。”

目前團隊已經(jīng)與 長征醫(yī)院相關(guān)團隊合作，嘗試進行多種實體腫瘤的 CAR-T 治療臨床研究。

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