前言

從本周開始本號(hào)會(huì)新開一個(gè)系列：跟著審評(píng)報(bào)告學(xué)藥物毒理。

我會(huì)挑選FDA上市的典型藥物類型，通過(guò)梳理FDA審評(píng)報(bào)告中的毒理學(xué)試驗(yàn)來(lái)學(xué)習(xí)如何開展藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)。

今天我選的藥物是一款皮膚給藥的小分子新化合物-克立硼羅軟膏。

基本信息

藥物名稱：克立硼羅軟膏

英文名：Crisaborole Ointment

商品名：Eucrisa

申請(qǐng)公司：ANACOR PHARMS INC

適應(yīng)癥：2歲及以上輕度至中度特應(yīng)性皮炎患者的局部外用治療

主要藥效成分：Crisaborole，克立硼羅

藥物濃度：2%

藥理學(xué)機(jī)制：磷酸二酯酶4抑制劑

FDA上市時(shí)間：2016/12/14

劑型：軟膏

給藥方式：局部外用

FDA申請(qǐng)?zhí)?/strong>：207695

臨床適應(yīng)癥：特異性皮炎

藥物類型：小分子藥物

臨床擬用劑量：6g （2% Crisaborole ）

折算劑量：75 mg/m2Crisaborole ,60kg人體按1.6 m2計(jì)算

藥效學(xué)：小鼠耳腫模型，5%，皮膚給藥

安全藥理學(xué)

體外實(shí)驗(yàn)：對(duì)常見受體、離子通道和單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體沒有影響；是一種低效HERG-通道阻滯劑。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：

• 大鼠，灌胃，1000mg/kg（125倍MRHD按mg/m2計(jì)算）不損傷心血管功能
• 小鼠，灌胃，1000mg/kg（62倍MRHD按mg/m2計(jì)算）不損傷心血管功能
• 犬，灌胃，30、100、300 mg/kg，一只高劑量動(dòng)物死于高血壓性休克，但是，在相同劑量水平下，EKG、QTc間期和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)未受影響。在中劑量水平（42 MRHD）下未觀察到任何不良心血管作用。
• 小型豬，5%軟膏，3個(gè)月的治療期間ECG無(wú)異常。
• 小型豬，9個(gè)月皮膚給藥毒性試驗(yàn)，在給藥期和一個(gè)月的恢復(fù)期內(nèi)沒有與與藥物相關(guān)的ECG變化。

藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)

肝藥酶：人肝細(xì)胞的體外試驗(yàn)，crisaborole沒有誘導(dǎo)任何藥物代謝CYP酶，包括CYP3A4。

代謝產(chǎn)物：使用小鼠、大鼠、犬、小型豬和人類的原代肝細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對(duì)母體藥物的六種代謝產(chǎn)物進(jìn)行了表征。母體藥物主要通過(guò)氧化脫硼化/水解作用轉(zhuǎn)化為其主要代謝物AN7602。該藥物還通過(guò)II相酶催化發(fā)生硫酸化（代謝物M9)和葡萄糖醛酸化（M3、M14），以及I相酶催化氧化生成代謝物AN8323。M9是各實(shí)驗(yàn)物種共有的代謝產(chǎn)物。在人類肝細(xì)胞中未檢測(cè)到任何特異性代謝產(chǎn)物。

人肝微粒體試驗(yàn)：crisaborole不抑制參與藥物代謝的C亞家族CYP450同工酶。

毒理學(xué)試驗(yàn)

重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)：

1. SD大鼠經(jīng)口灌胃6個(gè)月研究，包括1個(gè)月的恢復(fù)期： 0, 50, 150, and 450mg/kg(伴隨毒代），10 mL/kg，溶媒1% CMC-Na；結(jié)論：NOAEL為450mg/kg，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示母體藥物或其兩種主要代謝產(chǎn)物無(wú)蓄積。
2. Gottingen小型豬皮膚給藥39周加4周恢復(fù)期皮膚毒性研究，每日兩次，0%（對(duì)照）、2%、5%和7% crisaborole軟膏，5mg/cm2（伴隨毒代試驗(yàn)）；結(jié)論：NOAEL為7% crisaborole軟膏。由于毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限，無(wú)法確定生物利用度。

遺傳毒理學(xué)

1. Ames試驗(yàn)：陰性
2. 人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)：陰性
3. 大鼠骨髓微核試驗(yàn)：2000 mg/kg 陰性

致癌試驗(yàn)

1. 小鼠致癌試驗(yàn)：CD-1小鼠，皮膚給藥，0%（對(duì)照）、2%、5%和7% crisaborole軟膏，1.1 μL/g，104周，陰性。
2. 大鼠致癌試驗(yàn)：SD大鼠，口服，0, 30, 100和300 mg/kg，高劑量雌性大鼠中觀察到藥物相關(guān)的子宮伴宮頸或陰道顆粒細(xì)胞瘤發(fā)生率增加。

生殖毒理學(xué)

1. I段：大鼠，灌胃，0、150、300和600 mg/kg，高劑量是NOAEL。

2. II段：
1）大鼠，灌胃，0、150、300和600 mg/kg，NOAEL為300 mg/kg，600 mg/kg觀察到母體毒性，并伴隨胎兒體重降低和骨骼骨化延遲。
2）家兔，灌胃，0, 25, 50, 和 100mg/kg，NOAEL為100 mg/kg。

3. III段：SD大鼠，灌胃，0,150, 300, 和600mg/kg；結(jié)論：母體生殖NOAEL為600 mg/kg；子代NOAEL為300 mg/kg。

局部毒性試驗(yàn)

1. 小鼠局部淋巴結(jié)試驗(yàn)，1、5和10%（w/v），未引起任何皮膚致敏反應(yīng)。
2. 兔原發(fā)性眼部和皮膚刺激試驗(yàn)，2% 軟膏，輕度至中度刺激物。

其他試驗(yàn)

報(bào)告中指出本藥物共進(jìn)行了68項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)，其中部分在IND中提供。

研究團(tuán)隊(duì)在多種動(dòng)物模型（小鼠、大鼠、犬、小型豬、雪貂和沙鼠）中，通過(guò)口服、皮膚、靜脈注射及肌肉注射等多種給藥途徑展開探索。最終確定大鼠作為最敏感的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，小型豬則被選作耐受性最強(qiáng)的模型。

結(jié)語(yǔ)

本文簡(jiǎn)要匯總了皮膚給藥小分子藥物需要開展的毒理學(xué)試驗(yàn)。

由于是全新結(jié)構(gòu)，該項(xiàng)目為了充分暴露開展了口服毒理學(xué)研究，這也可以免去開展損傷皮膚給藥毒理學(xué)試驗(yàn)。

動(dòng)物種屬也在充分的代謝研究和多種動(dòng)物多種暴露途徑研究后選擇了大鼠和小型豬。

報(bào)告中還列舉了如何計(jì)算動(dòng)物和人體的暴露量倍數(shù)，有興趣小伙伴可以下載查看。

參考文獻(xiàn)：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/207695Orig1s000PharmR.pdf

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