在生物實(shí)驗(yàn)室里，研究人員抓起一只小白鼠注射某種液體后將其放回籠子，然后靜靜地觀察這只小鼠的變化，這似乎是現(xiàn)代生物研究中的一種經(jīng)典場(chǎng)景。通常這些小鼠的下場(chǎng)不會(huì)很好，它們可能在各種離奇的反應(yīng)中死掉。類似的命運(yùn)同樣發(fā)生在兔子、猴子、狗、斑馬魚(yú)等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上，為了替人類測(cè)試藥物、疫苗等醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的效果和毒性，每年都有數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的小動(dòng)物死去。雖然為了人類的福祉這似乎是一種必要的手段，但是隨著科技的進(jìn)步，這種現(xiàn)狀可能即將出現(xiàn)劃時(shí)代的變革，大量小動(dòng)物也可能從悲慘命運(yùn)中解脫出來(lái)。

全球每年有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)兔子、老鼠和其他動(dòng)物被用于化學(xué)安全測(cè)試。

圖源：Cairney Down/Alamy Stock Photo

使用動(dòng)物進(jìn)行生物學(xué)研究的歷史非常悠久，而將它們作為人類的替代物進(jìn)行藥物試驗(yàn)則是從近代開(kāi)始的。法國(guó)生理學(xué)家、“現(xiàn)代生理學(xué)之父”克勞德·伯納德（Claude Bernard，1813-1878年）就在兔子、狗和青蛙身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究了胰腺功能、神經(jīng)系統(tǒng)和藥物作用。微生物學(xué)的奠基人路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895年）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了狂犬病疫苗和炭疽疫苗，為減少惡性傳染病作出了極大的貢獻(xiàn)。

但是科學(xué)前輩使用動(dòng)物研究只是個(gè)人自覺(jué)的選擇，現(xiàn)代法律體系要求對(duì)于新藥物進(jìn)行強(qiáng)制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則源于一場(chǎng)慘痛的教訓(xùn)：1937年，美國(guó)S.E. Massengill公司生產(chǎn)了一種液體形式的磺胺類抗生素“磺胺酏劑”，用于治療鏈球菌感染，為了便于服用將其溶解在二甘醇中。當(dāng)時(shí)美國(guó)的法律并不要求藥物在上市前進(jìn)行嚴(yán)格的安全性試驗(yàn)。磺胺酏劑上市后不久，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，包括腎衰竭、惡心、嘔吐和劇烈腹痛。1937年秋季，美國(guó)各地報(bào)告了數(shù)百人因服用該藥物而中毒。

至少造成了包括許多兒童在內(nèi)的107人死亡。

Frances Oldham Kelsey，確定了有毒成分是二甘醇的科學(xué)家

調(diào)查發(fā)現(xiàn)二甘醇是導(dǎo)致中毒的罪魁禍?zhǔn)?。盡管后來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后來(lái)證明二甘醇對(duì)動(dòng)物有毒，但制造商在生產(chǎn)時(shí)并未進(jìn)行任何動(dòng)物或人體試驗(yàn)。這場(chǎng)悲劇直接推動(dòng)了美國(guó)藥物監(jiān)管政策的重大改革。1938年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法》，該法案要求藥物上市前必須證明其安全性，充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成為強(qiáng)制要求。從那時(shí)起，所有的新藥都在無(wú)數(shù)小動(dòng)物身上進(jìn)行著一輪又一輪的測(cè)試，許多動(dòng)物福利人士認(rèn)為這太殘忍了，但是為了人類的安全這是必須的。據(jù)估計(jì)，全球每年使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠、大鼠、斑馬魚(yú)、鳥(niǎo)類、兔子、狗、靈長(zhǎng)類動(dòng)物等，大部分小鼠、大鼠、魚(yú)類和鳥(niǎo)類。

總量估計(jì)在1億至2億只之間。

被監(jiān)測(cè)腦部變化的小白鼠

還好科學(xué)總是在進(jìn)步的，小動(dòng)物們的命運(yùn)即將迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。從根本上來(lái)說(shuō)，用動(dòng)物進(jìn)行測(cè)試是一種“不得已”的方法，并非目的，如果有其他方法能夠更好的測(cè)試藥物的有效性和安全性，那何樂(lè)而不為呢？而且實(shí)際上科學(xué)家早就想尋找其他替代方法了，因?yàn)楹芏鄷r(shí)候在動(dòng)物身上實(shí)驗(yàn)成了無(wú)用功：約90%在臨床前試驗(yàn)中看似安全的藥物最終在人體試驗(yàn)中失敗，原因往往是無(wú)法預(yù)料的副作用。研究人員懷疑，至少在某些情況下，動(dòng)物模型與人體生理學(xué)之間的脫節(jié)是主因，想辦法直接測(cè)試人類的生理反應(yīng)才是更有效率的做法。

實(shí)際上美國(guó)食品藥品管理局（FDA）一直有一份清單，列舉了數(shù)十份基于細(xì)胞、體外試驗(yàn)和人體皮膚模型等測(cè)試方法，作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的補(bǔ)充。而近年來(lái)類器官芯片、AI技術(shù)、3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展為非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法NAM（non-animal methods)提供了更有效的替代性選擇。

這些新技術(shù)不光在特定領(lǐng)域有效性更好，而且完全不涉及動(dòng)物傷害。

波士頓生物科技公司Emulate Inc.制造的肝毒性測(cè)試芯片是一個(gè)合成的類人體肝臟，芯片內(nèi)包含一層層的人體肝臟細(xì)胞、上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，微小的管道為它們提供類似血液的液體并清除廢物。這種芯片是用來(lái)測(cè)試藥物的肝損傷毒性的——肝損傷是22%的新藥臨床試驗(yàn)失敗的原因。在實(shí)驗(yàn)中，已知會(huì)導(dǎo)致肝損傷的藥物，檢測(cè)準(zhǔn)確率高達(dá)87%，已知不會(huì)導(dǎo)致肝損傷的藥物的準(zhǔn)確率則是100%，類似的類器官芯片包括心臟、腎臟和腦神經(jīng)元等。

四重培養(yǎng)模擬人類肝臟芯片示意圖

圖源：Emulate Inc.

FDA鼓勵(lì)發(fā)展這類NAM測(cè)試方法的初衷在于其更高的安全性，因?yàn)楹芏噌槍?duì)人體開(kāi)發(fā)的藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)可以是天壤之別，如各種單克隆抗體的療法，這些經(jīng)過(guò)改造可攻擊高度特異性分子靶點(diǎn)的免疫系統(tǒng)蛋白對(duì)于許多動(dòng)物來(lái)說(shuō)似乎不痛不癢，但是對(duì)人類來(lái)說(shuō)卻可能是劇毒。 2006年，一種名為 TGN1412 、用于治療白血病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的單克隆抗體在小鼠和猴子身上都很安全，但是第一批人體實(shí)驗(yàn)中六個(gè)患者都出現(xiàn)了幾乎致命的全身性過(guò)敏反應(yīng)。

髓器官芯片包含真實(shí)組織中發(fā)現(xiàn)的所有類型的免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞，可用于模擬疾病或研究細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)。

圖源：哈佛大學(xué)WYSS研究所

在許多領(lǐng)域大放異彩的AI工具同樣是NAM的重要方向，經(jīng)過(guò)海量論文和現(xiàn)有毒理學(xué)數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，AI算法可以分析分子結(jié)構(gòu)，確定它可能與哪些蛋白質(zhì)和細(xì)胞產(chǎn)物發(fā)生相互作用，并預(yù)測(cè)這些相互作用是否會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒性?；羝战鹚勾髮W(xué)的 Thomas Hartung 領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一種AI測(cè)試工具，使用來(lái)自 PubChem 數(shù)據(jù)庫(kù)的約 1000 萬(wàn)個(gè)已知化學(xué)結(jié)構(gòu)同監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)確認(rèn)的安全和毒性檔案進(jìn)行訓(xùn)練，通過(guò)數(shù)萬(wàn)億次比較，該算法能夠產(chǎn)生在傳統(tǒng)上需要?jiǎng)游镞M(jìn)行九項(xiàng)測(cè)試的結(jié)果，它的預(yù)測(cè)與動(dòng)物測(cè)試結(jié)果的一致率為87%——Hartung 認(rèn)為這比動(dòng)物測(cè)試本身的可重復(fù)性更高。該工具的一個(gè)尚未發(fā)布的較新版本已使用 2.6 億個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行訓(xùn)練，能以 91% 的準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)新型化學(xué)品的 4000 種特性，這些預(yù)測(cè)結(jié)果可以顯示化學(xué)品是否存在肝毒性或影響胎兒大腦發(fā)育等副作用。

不光是監(jiān)管部門如食品藥品管理局（FDA） 和環(huán)境保護(hù)署 (EPA) ，研究部門也在推進(jìn)去動(dòng)物化進(jìn)程，NIH對(duì)對(duì)動(dòng)物研究替代方案的投入穩(wěn)步增長(zhǎng)。2000年，使用非動(dòng)物系統(tǒng)的項(xiàng)目?jī)H占 NIH 所有新批和續(xù)批研究經(jīng)費(fèi)的 1.1%，到 2024年這一比例將增長(zhǎng)至 8%，并成立一個(gè)新的辦公室來(lái)推動(dòng)NAM的應(yīng)用。川普政府在這個(gè)問(wèn)題上與科學(xué)界取得了難得的一致性，新政府同樣希望在各個(gè)領(lǐng)域減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的范圍，包括取消相當(dāng)一部分強(qiáng)制性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求，不少科學(xué)家認(rèn)為這是川普對(duì)科學(xué)作出了有限的幾件“對(duì)的事”。

數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院人類研究替代品和研究

與測(cè)試動(dòng)物替代品主任工作組顧問(wèn)委員會(huì)

圖源：V. Penney/ Science

其他地區(qū)也在推進(jìn)類似進(jìn)程，歐盟委員會(huì)計(jì)劃發(fā)布逐步淘汰化學(xué)安全評(píng)估中動(dòng)物試驗(yàn)的路線圖，歐洲藥品管理局正在考慮是否在臨床試驗(yàn)和藥物審批決策中接受NAM的數(shù)據(jù)。英國(guó)健康與安全執(zhí)行局宣布，“在有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法可用的情況下，不得在脊椎動(dòng)物身上進(jìn)行任何農(nóng)藥測(cè)試”，并且動(dòng)物只能作為“最后的手段”用于皮膚和眼睛刺激測(cè)試。

但是仍有許多科學(xué)家認(rèn)為取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為時(shí)尚早，目前開(kāi)發(fā)的各種新工具無(wú)法模擬人體和生物本身的高度復(fù)雜性，不光有許多器官無(wú)法模擬，它們之間的協(xié)調(diào)運(yùn)作也無(wú)法通過(guò)計(jì)算機(jī)來(lái)預(yù)測(cè)。同樣是研究熱點(diǎn)，與高度靶向的單克隆抗體不同，許多小分子藥物通常與6到12個(gè)不同的靶點(diǎn)相互作用，并分解成更小的化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)與更多靶點(diǎn)相互作用——這是AI目前無(wú)法解決的預(yù)測(cè)難題。

同時(shí)，藥物商業(yè)化的法律問(wèn)題也必須正視，雖然許多發(fā)達(dá)國(guó)家由于快速導(dǎo)入了新技術(shù)而取消了很多強(qiáng)制性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求，但是他們的監(jiān)管邏輯未必被其他國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受，如果新藥想要進(jìn)入這些國(guó)家，提交動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)依然是必須的流程。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局局長(zhǎng)馬丁·馬卡里在一份聲明中表示，目前看來(lái)放棄部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是合理的，因?yàn)閯?dòng)物的反應(yīng)無(wú)法準(zhǔn)確平移到人體身上，藥物評(píng)估的范式轉(zhuǎn)變，

“對(duì)公共衛(wèi)生和倫理道德而言是雙贏的?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

1.https://www.science.org/content/article/new-digital-chemical-screening-tool-could-help-eliminate-animal-testing

2.https://naturewatch.org/campaigns/animal-experiments/non-animal-methods-research/

3.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa063842

4.https://www.jiemian.com/article/1602237.html