撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在常氧條件下，VHL 蛋白通過靶向氧誘導(dǎo)的、羥基化 HIF-α，對(duì)其進(jìn)行降解，從而調(diào)控哺乳動(dòng)物的氧感應(yīng)機(jī)制。然而，在蛋白羥基化作用減弱的低氧環(huán)境中，VHL 蛋白是否發(fā)揮非經(jīng)典功能，目前尚不明確。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)李博教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣東省人民醫(yī)院溫星橋主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)，在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Mitochondrial VHL rewires cell metabolism in hypoxia 的研究論文。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在慢性缺氧狀態(tài)下，大部分胞質(zhì)中的 VHL 蛋白發(fā)生了降解，而剩余的 VHL 蛋白主要轉(zhuǎn)移至線粒體。線粒體內(nèi)的 VHL 蛋白會(huì)結(jié)合并抑制亮氨酸代謝通路的關(guān)鍵組分——MCCC2，這導(dǎo)致了亮氨酸累積并通過變構(gòu)效應(yīng)激活谷氨酸脫氫酶，進(jìn)而促進(jìn)谷氨酰胺水解，生成充足的脂質(zhì)和核苷酸以支持缺氧細(xì)胞的生長。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SRC 介導(dǎo)的 VHL 蛋白磷酸化與 PRMT5 介導(dǎo)的 MCCC2 甲基化可協(xié)同調(diào)控 VHL-MCCC2 相互作用及其伴隨的代謝重塑。該現(xiàn)象在缺血性損傷動(dòng)物模型中得以復(fù)現(xiàn)，且與癌癥中 VHL 突變存在功能關(guān)聯(lián)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 在慢性缺氧條件下，VHL 蛋白在線粒體中富集；

• 線粒體 VHL 與 MCCC2 結(jié)合以重編程亮氨酸和谷氨酰胺代謝；

• 低氧依賴性翻譯后修飾調(diào)控 VHL 與 MCCC2 的相互作用；

• 線粒體 VHL 調(diào)控體內(nèi)對(duì)病理性低氧的適應(yīng)反應(yīng)。

總的來說，該研究首次證實(shí)了 VHL 蛋白是線粒體內(nèi)低氧代謝的真正調(diào)控者，而非僅僅是缺氧環(huán)境下缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的“備用適配器”。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00527-3