在人類歷史上，癌癥是我們遇到的一座難以逾越的大山，它奪走了無(wú)數(shù)人的生命，盡管人類在此領(lǐng)域探索了百年，但仍舊有患者無(wú)法受益。而近年來(lái)出現(xiàn)的一款名為T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法（TCR-T）的全新癌癥治療方法為癌癥患者帶來(lái)了新的治療選擇。

什么是T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法（TCR-T）

T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法（TCR-T）是一種基于基因工程改造的免疫療法，通過基因工程技術(shù)對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識(shí)別癌細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（MHC）所呈遞的腫瘤相關(guān)抗原的特異性TCR。與靶向細(xì)胞表面抗原（且不依賴MHC）的嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法不同，TCR-T細(xì)胞療法利用天然的TCR-MHC相互作用，可以靶向更廣泛的細(xì)胞內(nèi)抗原。

在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)累積大量遺傳異常，這些異常會(huì)產(chǎn)生許多突變型肽段和蛋白質(zhì)。若這些突變體被水解為較短肽段，并成功通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈遞，其中一部分突變體便能激活T細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞。

傳統(tǒng)T細(xì)胞通過其T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別MHC呈遞的抗原，T細(xì)胞受體（TCR）是一種存在于T細(xì)胞表面的跨膜受體，能夠識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞表面展示的小分子蛋白質(zhì)片段（肽）。每個(gè)T細(xì)胞通過基因隨機(jī)重排表達(dá)獨(dú)特的TCR，這種機(jī)制確保了T細(xì)胞群體幾乎能對(duì)所有感染源產(chǎn)生應(yīng)答。

TCR-T療法的治療過程

TCR-T療法便是利用這種識(shí)別系統(tǒng)將患者的免疫反應(yīng)引導(dǎo)到他們的癌癥上。首先從患者體內(nèi)收集T細(xì)胞，然后從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因改造，使用一種載體攜帶一種新的基因進(jìn)入T細(xì)胞，指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生特定的TCR，以識(shí)別患者的特定癌癥。在T細(xì)胞被改造后，它們被大量繁殖以有效對(duì)抗癌癥。最后回輸至患者體內(nèi)對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷。

值得注意的是，選擇何種TCR取決于患者的個(gè)體遺傳特征，尤其是人類白細(xì)胞抗原（HLA）類型。人類白細(xì)胞抗原（HLA）是大多數(shù)細(xì)胞表面存在的一種分子。在TCR治療中，HLA就像一個(gè)“籃子”，將細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的降解蛋白質(zhì)片段攜帶到細(xì)胞外表面展示出來(lái)。這使得T細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是正常還是異常的。

TCR-T細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)

與傳統(tǒng)癌癥療法相比，TCR-T細(xì)胞療法具有顯著優(yōu)勢(shì)：

1.TCR-T細(xì)胞療法具有高度特異性，因其靶向的是患者特有的腫瘤抗原，從而有效減少了對(duì)正常組織的附帶損傷；

2.TCR-T細(xì)胞療法能夠誘導(dǎo)持久的免疫應(yīng)答，改造后的T細(xì)胞可在體內(nèi)長(zhǎng)期存活并發(fā)揮作用；

3.TCR-T療法有望克服某些對(duì)傳統(tǒng)治療不敏感的腫瘤的耐藥性，在某些實(shí)體瘤方面已顯示出顯著療效。

近年來(lái)，TCR-T細(xì)胞療法在臨床治療方面取得了重大進(jìn)展。2024年，由Adaptimmune開發(fā)的Tecelra是首個(gè)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)靶向MAGE-A4的TCR-T細(xì)胞療法，用于治療晚期滑膜肉瘤，標(biāo)志著TCR-T細(xì)胞療法的一個(gè)重要里程碑。目前已經(jīng)有多款TCR-T療法在臨床試驗(yàn)已顯示出巨大的潛力。

TCR-T療法ADP-A2AFP為肝癌患者帶來(lái)新希望！部分患者腫瘤完全消失！

8月12日，《肝臟病學(xué)雜志》公布了一項(xiàng)重磅I期臨床試驗(yàn)（NCT03132792）結(jié)果：靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T療法ADP-A2AFP在晚期肝癌患者中展現(xiàn)出顯著療效，甚至讓部分患者腫瘤完全消失！

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和相關(guān)死亡率持續(xù)上升。肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，約占病例的90%。

該試驗(yàn)共21名患者接受ADP-A2AFP輸注，其中1名實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），12例病情穩(wěn)定（SD），疾病控制率為66.7%。完全緩解患者在基線時(shí)有2個(gè)肝臟靶病灶，直徑總和為37mm。部分緩解患者基線時(shí)有4個(gè)靶病灶，包括2個(gè)肝臟病灶和2個(gè)淋巴結(jié)病灶。這些病灶的直徑總和從基線時(shí)的236.9mm降至輸注后第4周的143.3mm（-39.5%）和第8周的123.6mm（-47.8%）。有一名患者在ADP-A2AFP輸注5年后仍舊存活。

該試驗(yàn)表明，TCR-T細(xì)胞療法ADP-A2AFP在既往接受過治療的肝癌患者中顯示出初步的抗腫瘤活性。

結(jié)語(yǔ)

TCR-T細(xì)胞療法已成為一種非常有前途的癌癥免疫治療方法，特別是對(duì)于難治性和復(fù)發(fā)性惡性腫瘤。ADP-A2AFP的I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)生動(dòng)展現(xiàn)出TCR-T細(xì)胞療法在肝癌領(lǐng)域的顯著療效。然而TCR-T細(xì)胞療法仍面臨多重挑戰(zhàn)，包括抗原選擇的復(fù)雜性和免疫逃逸機(jī)制。制造工藝的復(fù)雜性和治療成本高昂也限制了這種療法的大規(guī)模應(yīng)用。但是隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，相信TCR-T細(xì)胞療法將會(huì)走向更廣泛的臨床應(yīng)用，最終為癌癥患者提供更有效、更安全的治療選擇。