頭孢他啶 - 阿維巴坦作為一種新型的 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，主要用于治療多重耐藥的革蘭陰性菌感染。為規(guī)范頭孢他啶 - 阿維巴坦臨床合理使用，浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心、浙江省藥學(xué)會感染藥學(xué)專業(yè)委員會、浙江省藥學(xué)會微生物耐藥與控制專業(yè)委員會以及浙江醫(yī)學(xué)會細菌感染和耐藥防治專業(yè)委員會聯(lián)合組織了專家團隊，制定了頭孢他啶 - 阿維巴坦的臨床用藥指引，旨在確保其在治療多重耐藥菌感染中的有效性，同時減少耐藥性的發(fā)展。

1.1 臨床問題 1: 頭孢他啶 - 阿維巴坦藥敏試驗方法有哪些？藥敏試驗折點是多少？

常規(guī)藥敏試驗如紙片擴散法、微量肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法、E 試驗均可用于頭孢他啶 - 阿維巴坦體外敏感性的檢測，其中微量肉湯稀釋法是檢測藥敏的金標準。

頭孢他啶 - 阿維巴坦對腸桿菌目 (不包括沙門菌屬和志賀菌屬) 和銅綠假單胞菌的折點見表 2。根據(jù) 2024 年美國臨床和實驗室標準研究所 (Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI) M100 , 敏感的折點是基于 2.5 g (2 g 頭孢他啶 + 0.5 g 阿維巴坦) q8 h 靜脈滴注 2 h 的給藥方案。紙片擴散法抑菌圈直徑在 20~22 mm 時，需測定最小抑菌濃度 (minimum inhibitory concentration,MIC) 進行復(fù)核。

1.2 臨床問題 2: 頭孢他啶 - 阿維巴坦抗菌譜是哪些？

推薦意見 1: 頭孢他啶 - 阿維巴坦主要覆蓋革蘭陰性菌，對含有以下 β 內(nèi)酰胺酶和超廣譜 β- 內(nèi)酰胺酶 (extended spectrum beta-lactamases,ESBLs) 基因型細菌具有體外抗菌活性：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (Klebsiella pneumoniae carbapenemases,KPCs)、頭孢菌素酶 (AmpC)、某些苯唑西林酶 (OXA-48)、TEM、SHV、CTX-M 以及缺乏外膜孔蛋白 (outer membrane protein D,OprD) 的銅綠假單胞菌。該藥物適用于治療由敏感的碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌 (carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP) 和碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌 (carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa,CRPA) 所致的感染。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 2: 對頭孢他啶 - 阿維巴坦不敏感的細菌包括金黃色葡萄球菌 (甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥菌株)、厭氧菌、腸球菌屬、碳青霉烯耐藥不動桿菌屬、非典型病原體等，不推薦用于上述細菌感染的治療。(推薦級別：強推薦)

1.3 臨床問題 3: 頭孢他啶 - 阿維巴坦耐藥現(xiàn)狀及耐藥機制如何？

INFORM 全球耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2012-2016 年腸桿菌目細菌對頭孢他啶 - 阿維巴坦耐藥率為 2.6%, 銅綠假單胞菌為 4~8%。在亞太地區(qū)，腸桿菌目細菌耐藥率為 1.7%, 銅綠假單胞菌為 7.4%。2024 年 CHINET 的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：頭孢他啶 - 阿維巴坦對 CRKP 的耐藥率為 15.8%, 對 CRPA 耐藥率為 18.1%。

產(chǎn)生耐藥的機制主要包括以下 4 個方面:①產(chǎn)生阿維巴坦難以抑制的 β 內(nèi)酰胺酶，如 B 類金屬酶及大部分 D 類酶；②blaKPC 基因突變及其他 β 內(nèi)酰胺酶氨基酸置換；③blaKPC 高表達；④外排泵高表達、膜通透性改變或者靶蛋白突變導(dǎo)致的耐藥。其中，前 3 種是耐藥的主要機制。

1.4 臨床問題 4: 頭孢他啶 - 阿維巴坦臨床適應(yīng)證有哪些？

推薦意見 3: 基于中國說明書適應(yīng)證，頭孢他啶 - 阿維巴坦適用于治療方案選擇有限的成人患者，用于由敏感革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性腹腔感染、醫(yī)院獲得性和呼吸機相關(guān)性肺炎，包括肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌等。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 4: 基于國外獲批適應(yīng)證，推薦頭孢他啶 - 阿維巴坦用于復(fù)雜性尿路感染。(推薦級別：強推薦)

1.5 臨床問題 5: 頭孢他啶 - 阿維巴坦什么情況下需聯(lián)合用藥，如何聯(lián)合？

推薦意見 5: 如果藥敏試驗顯示碳青霉烯耐藥腸桿菌目細菌 (carbapenem-resistant Enterobacterales,CRE) 及 CRPA 對頭孢他啶 - 阿維巴坦敏感，則不推薦聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 6: 如果藥敏試驗顯示 CRE 及 CRPA 對頭孢他啶 - 阿維巴坦耐藥，建議進行聯(lián)合藥敏試驗，篩選可用的多藥聯(lián)合治療方案。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 7: 頭孢他啶 - 阿維巴坦聯(lián)合氨曲南是治療產(chǎn)金屬 β 內(nèi)酰胺酶 CRE 引起感染的首選治療方案。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 8: 頭孢他啶 - 阿維巴坦用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染時，應(yīng)考慮聯(lián)合甲硝唑。(推薦級別：強推薦)

1.6 臨床問題 6: 頭孢他啶 - 阿維巴坦的藥動學(xué) / 藥效學(xué) (pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD) 有何特點？其 PK/PD 靶值是多少？

推薦意見 9: 頭孢他啶 - 阿維巴坦是時間依賴型抗菌藥物，頭孢他啶的最佳 PK/PD 評價參數(shù)為 % fT>MIC, 阿維巴坦的最佳 PK/PD 評價參數(shù)為 % fT>CT (目標濃度)。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 10: 對于重癥感染患者，推薦頭孢他啶的 PK/PD 靶值為 100% fT>MIC, 阿維巴坦的 PK/PD 靶值為 100% fT>CT 1.0 mg?L-1。(推薦級別：強推薦)

1.7 臨床問題 7: 頭孢他啶 - 阿維巴坦的輸注要求是什么？

推薦意見 11: 在條件允許的情況下，建議頭孢他啶 - 阿維巴坦采用延長輸注時間的方式進行給藥；頭孢他啶 - 阿維巴坦的輸注時間應(yīng)≥2 h。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 12: 臨床使用中，頭孢他啶 - 阿維巴坦溶液的化學(xué)和物理穩(wěn)定性研究證實，在 15~25℃條件下最長可保持 6 h 穩(wěn)定，因此輸注時間不應(yīng) > 6 h。(推薦級別：強推薦)

1.8 臨床問題 8: 腎功能不全患者如何使用頭孢他啶 - 阿維巴坦？

1.8.1 無腎臟替代治療腎功能不全患者如何使用頭孢他啶 - 阿維巴坦？

推薦意見 13: 輕度腎功能不全患者 [51 mL?min-1≤估算肌酐清除率 (estimated creatinine clearance,eCrCL)≤80 mL?min-1] 無需調(diào)整劑量。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 14: eCrCL≤50 mL?min-1 患者的推薦劑量調(diào)整見表 3, 對于腎功能處于變化中的患者，應(yīng)至少每天監(jiān)測肌酐清除率 (creatinine clearance,CrCL), 并相應(yīng)調(diào)整本品劑量。(推薦級別：強推薦)

1.8.2 腎臟替代治療患者如何使用頭孢他啶 - 阿維巴坦？

推薦意見 15: 頭孢他啶和阿維巴坦可通過血液透析清除，應(yīng)在血液透析結(jié)束后給藥。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 16: 24 h 連續(xù)性腎臟替代治療 (continuous renal replacement therapy, CRRT) 可參考腎功能正常患者給藥，有條件建議進行血藥濃度監(jiān)測 (therapeutic drug monitoring,TDM), 評估頭孢他啶 - 阿維巴坦 PK/PD 達標情況。(推薦級別：強推薦)

1.9 臨床問題 9: 體外膜肺氧合 (extracorporeal membrane oxygenation,ECMO) 患者如何使用頭孢他啶 - 阿維巴坦？

推薦意見 17: ECMO 期間，頭孢他啶 - 阿維巴坦通常無需調(diào)整劑量。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 18: 對于使用 ECMO 支持治療的重癥患者，因其病理生理狀況的復(fù)雜性，應(yīng)加強監(jiān)測頭孢他啶 - 阿維巴坦 PK/PD 達標情況，尤其是在腎功能亢進、持續(xù)腎臟替代治療時。(推薦級別：強推薦)

1.10 臨床問題 10: 兒童如何使用頭孢他啶 - 阿維巴坦？

推薦意見 19: 針對兒童患者，國內(nèi)適應(yīng)證為復(fù)雜性腹腔感染，在取得患者知情同意后也可用于復(fù)雜性尿路感染、腎盂腎炎及醫(yī)院獲得性肺炎 / 呼吸機相關(guān)肺炎。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 20: 目前對兒童的劑量推薦見表 4。(推薦級別：強推薦)

1.11 臨床問題 11: 妊娠和哺乳期如何使用頭孢他啶 - 阿維巴坦？

推薦意見 21: 妊娠期，建議僅在有明確臨床需求時使用該藥。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 22: 哺乳期，需綜合考慮母親對頭孢他啶 - 阿維巴坦的臨床需求、頭孢他啶 - 阿維巴坦或母體基礎(chǔ)疾病對哺乳嬰兒可能產(chǎn)生的不良影響，以及母乳喂養(yǎng)給嬰兒帶來的發(fā)育和健康益處。(推薦級別：強推薦)

1.12 臨床問題 12: 頭孢他啶 - 阿維巴坦的 TDM 適用人群有哪些？頭孢他啶 - 阿維巴坦的 TDM 時機及方法是什么？

推薦意見 23: 適用人群：重癥患者、腎功能不全 / 亢進、兒童、老年人、肥胖患者、使用 ECMO、CRRT、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者或 MIC 值臨近敏感折點的患者應(yīng)監(jiān)測頭孢他啶 - 阿維巴坦峰、谷血藥濃度，推薦臨床常規(guī)監(jiān)測頭孢他啶 - 阿維巴坦的谷濃度。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 24: 監(jiān)測時機：建議在給藥 24 h 后下一次給藥前 0.5 h 內(nèi)采集谷濃度。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 25: 監(jiān)測方法：推薦采用液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜 (liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS) 檢測頭孢他啶 - 阿維巴坦血藥濃度，建議采樣完成后盡快送檢，未能及時送檢的應(yīng)冷藏保存。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 26: 解讀頭孢他啶 - 阿維巴坦 TDM 結(jié)果應(yīng)結(jié)合實驗室分析方法、患者基本特征、生理病理特征、監(jiān)測目的、治療濃度范圍、歷次檢測結(jié)果等信息綜合判斷。需重點解讀的結(jié)果應(yīng)包括但不限于以下情形：檢測結(jié)果不在參考范圍內(nèi)；2 次監(jiān)測結(jié)果相差≥2 倍；特殊病理生理狀態(tài)，如腎功能不全 / 亢進、重癥、肥胖、ECMO 等。(推薦級別：強推薦)

1.13 臨床問題 13: 頭孢他啶 - 阿維巴坦臨床使用應(yīng)如何規(guī)范化管理？

推薦意見 27: 頭孢他啶 - 阿維巴坦為特殊使用級抗菌藥物，臨床應(yīng)用必須嚴格掌握適應(yīng)證，積極開展相關(guān)病原學(xué)檢查，經(jīng)具有特殊使用級抗菌藥物會診資格的醫(yī)師或藥師會診同意，或經(jīng)多學(xué)科疑難病例討論同意后，由具有相應(yīng)處方權(quán)的醫(yī)師開具處方。(推薦級別：強推薦)

推薦意見 28: 醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)對頭孢他啶 - 阿維巴坦進行專檔管理。(推薦級別：強推薦)

參考文獻：浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心, 浙江省藥學(xué)會感染藥學(xué)專業(yè)委員會, 浙江省藥學(xué)會微生物耐藥與控制專業(yè)委員會, 等. 頭孢他啶-阿維巴坦臨床用藥指引[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2025, 42(13): 2348-2358.