今天，你不能輕視任何一家Biotech，因?yàn)橐坏┻_(dá)成BD就翻身。

據(jù)醫(yī)藥魔方，2025H1，中國(guó)創(chuàng)新藥License out總金額接近660億美元，趕超2024全年BD交易總額。從2023年至2024年，腫瘤管線出海授權(quán)交易占比從72%下降至61%，而代謝和自免占比從12%提升至25%，未來(lái)將躋身主流方向。

自信點(diǎn)，中國(guó)創(chuàng)新藥在二代IO、ADC、CAR-T、血液瘤小分子領(lǐng)域，已取得領(lǐng)導(dǎo)地位。而MNC不缺錢只缺管線，現(xiàn)金儲(chǔ)備+可借債務(wù)基本上超100億美元，正站在專利懸崖邊上，未來(lái)10年需要外購(gòu)管線填補(bǔ)超2400億美元市場(chǎng)空缺。BMS未來(lái)5年可能面臨收入占比69%的專利懸崖且手握109億美元類現(xiàn)金，默沙東未來(lái)5年可能面臨收入占比63%的專利懸崖且手握137億美元類現(xiàn)金。

當(dāng)前創(chuàng)新藥已出現(xiàn)中度泡沫，但流水不腐，BD不斷，創(chuàng)新大勢(shì)洶涌向前，與中國(guó)在生物科技的領(lǐng)導(dǎo)地位相匹配，必然會(huì)出現(xiàn)一批千億美元市值的藥企。

隨著B(niǎo)D重心向早研階段前移，潛力品種越來(lái)越有隱蔽性，有可能簽下大單后，仍靶點(diǎn)未知、機(jī)制不明。今天我們?cè)竭^(guò)舊山丘，與新世界撞個(gè)滿懷，在可見(jiàn)范圍內(nèi)盡力打撈下一個(gè)潛在的重磅BD。

01

新一代療法強(qiáng)效低毒

雖然資本市場(chǎng)存在各種虛假型敘事、預(yù)告式挑逗，但創(chuàng)新藥研發(fā)越來(lái)越正經(jīng)，整體進(jìn)入成熟期，高質(zhì)量藥物是主流趨勢(shì)。

所謂高質(zhì)量藥物，即強(qiáng)效低毒，其中腫瘤領(lǐng)域高質(zhì)量藥物以二代IO（PD-1/L1雙抗）+新型ADC為主線，相比現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療顯著延長(zhǎng)生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的邊際變化，唯有低毒，才能Move到一線/聯(lián)合，成為大品種。

細(xì)胞因子免疫療法（二代IO）

以K藥、O藥為代表的一代IO，2024年全球銷售額525億美元，其核心專利序列預(yù)計(jì)集中在2028-2032年過(guò)期。羅氏、BMS、默沙東在下一代IO基石藥物方案上探索無(wú)果，而中國(guó)創(chuàng)新藥企依靠排列組合方面的創(chuàng)新稟賦，奪得二代IO的領(lǐng)導(dǎo)地位。

二代IO以三大治療痛點(diǎn)PD-L1低表達(dá)、耐藥性、冷腫瘤為突破方向，潛在市場(chǎng)規(guī)模巨大，或?qū)⑦_(dá)到2000億美元（據(jù)長(zhǎng)江證券）。MNC延續(xù)/搶占下一代腫瘤基石治療藥物市場(chǎng)的需求迫切，國(guó)內(nèi)PD-(L)1/VEGF一直游到海水變紅，BD窗口期處于掃尾階段，二代IO下一個(gè)重磅是PD-(L)1+細(xì)胞因子（IL），有望覆蓋上述三大痛點(diǎn)。

當(dāng)我們對(duì)創(chuàng)新藥了解越深，越能領(lǐng)略到分子設(shè)計(jì)之美。

信達(dá)生物IBI363（PD-1/IL-2-α）實(shí)現(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新藥在細(xì)胞因子領(lǐng)域的突破，采用全球首創(chuàng)的α偏向性IL-2，與βγ親和力有所減弱從而減少外周毒性，通過(guò)PD-1抑制劑解除免疫抑制屏障，同時(shí)用新一代IL-2激活并擴(kuò)增效應(yīng)T細(xì)胞，PD-1/IL-2聯(lián)合策略可實(shí)現(xiàn)對(duì)T細(xì)胞“解封+賦能”的雙重調(diào)控，其不僅有望替代PD-1在熱腫瘤前線市場(chǎng)的治療地位，更有望在冷腫瘤或經(jīng)治耐藥人群中實(shí)現(xiàn)突破。IBI363在2025 ASCO讀出最新臨床數(shù)據(jù)，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均較2024年WCLC會(huì)議數(shù)據(jù)進(jìn)一步提升。中位隨訪時(shí)間11.3個(gè)月時(shí)，中位PFS達(dá)到9.3個(gè)月（95% CI：6.2-11.7），12個(gè)月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治療失敗的單藥療法中最佳數(shù)據(jù)。

奧賽康擁有自研細(xì)胞因子前藥技術(shù)平臺(tái)SmartKine。細(xì)胞因子抑制劑毒性大，前藥改造是一種創(chuàng)新策略，通過(guò)可逆掩蔽的方式，使其在外周組織保持低活性，在腫瘤組織釋放高活性。SmartKine具有四大優(yōu)勢(shì)：避免“細(xì)胞因子陷阱”，選擇性免疫細(xì)胞激活，真正的雙功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平臺(tái)IL-15前藥ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）進(jìn)入臨床Ⅰ期。

PD-1/IL-2：信達(dá)生物、君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥、科弈藥業(yè)

PD-1/1L-15：奧賽康、盛禾生物、匯宇制藥、百奧泰、先聲藥業(yè)、齊魯制藥、上海津曼特生物

MNC重磅藥物專利懸崖即將到來(lái)，BD需求分析 備注：專利到期時(shí)間是指核心化合物專利到期時(shí)間據(jù)中信建投醫(yī)藥

新型ADC

腫瘤治療從PD-1/L1+化療轉(zhuǎn)向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括雙抗ADC、雙毒素ADC、強(qiáng)效低毒ADC三個(gè)創(chuàng)新方向。

雙抗ADC在機(jī)制上雙靶點(diǎn)可從協(xié)同內(nèi)吞、增強(qiáng)特異性靶向方面增強(qiáng)ADC藥物的療效；雙毒素ADC多采用兩類不同作用機(jī)制的毒素，相較序貫給藥更有機(jī)會(huì)解決ADC耐藥問(wèn)題。但這兩類ADC在控制毒性上都面臨挑戰(zhàn)，最后勝出者，應(yīng)該是療效與安全性、耐受性平衡最好的。

強(qiáng)效低毒ADC以復(fù)宏漢霖HLX43（PDL-1 ADC）為代表，通過(guò)免疫治療（IO）與毒素殺傷（ADC）的雙重作用機(jī)制，在PD-1耐藥/無(wú)效的NSCLC患者中ORR達(dá)38.1%，≥3級(jí)的不良事件發(fā)生率僅為33.3%，血液毒性較低，包括14.3%的貧血，14.3%的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，未見(jiàn)（0%）血小板下降和中性粒細(xì)胞下降。其毒素在血液中穩(wěn)定性好，更短的半衰期確保毒素清除快。

這可以作為模版，以后評(píng)價(jià)一款A(yù)DC的安全性，先看≥3級(jí)不良事件發(fā)生率，再看血液毒性的細(xì)節(jié)。

HLX43進(jìn)展神速，獲多國(guó)批準(zhǔn)開(kāi)展NSCLC國(guó)際多中心II期臨床，是全球首個(gè)進(jìn)入臨床II期的PD-L1 ADC，引領(lǐng)強(qiáng)效低毒ADC全球開(kāi)發(fā)進(jìn)程。從HLX43的定位可看出復(fù)宏漢霖是最懂臨床需求的創(chuàng)新藥企之一，所有立項(xiàng)都是圍繞著能不能上一線、能不能聯(lián)用這個(gè)方向去考慮，也就是奔著大藥去的。

MNC對(duì)二代IO+新型ADC的BD需求 據(jù)中信建投醫(yī)藥

Lp(a)小核酸療法

Lp(a)作為降脂治療的最具前景的新靶點(diǎn)之一，全球暫無(wú)藥物獲批上市。在中國(guó)，約有20%人群的Lp(a)水平異常。

目前全球約有13款用于降低Lp(a)水平的藥物處于研發(fā)階段，其中進(jìn)展最快的3個(gè)項(xiàng)目均已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，分別為ASO療法諾華Pelacarsen，以及siRNA療法安進(jìn)Olpasiran、禮來(lái)Lepodisiran。今年3月，禮來(lái)長(zhǎng)效siRNA療法II期研究結(jié)果出爐，lepodisiran在最高劑量（400mg）下，使Lp(a)水平在治療后60至180天期間平均降低93.9%，達(dá)到主要終點(diǎn)，其中一些患者的降低時(shí)間持續(xù)近1.5年。

慢病領(lǐng)域的FIC/BIC品種BD，一簽就是大單。小核酸藥物憑借超長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)，在心血管慢病領(lǐng)域即將爆發(fā)，分別靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂療法，靶向AGT的降壓療法，均有BD潛力（詳見(jiàn)《千億市場(chǎng)，鯰魚(yú)來(lái)襲》）。

Lp(a)靶點(diǎn)：恒瑞醫(yī)藥（口服小分子，2億美元首付款BD給默沙東）、舶望制藥（siRNA）、甘寶利生物（siRNA）、京新藥業(yè)（ASO）、靖因藥業(yè)（基因編輯）

PCSK9 siRNA：石藥集團(tuán)、悅康藥業(yè)、瑞博生物、圣因生物

ANGPTL3 siRNA：潤(rùn)佳醫(yī)藥/君實(shí)生物、Arrowhead Pharmaceuticals/維亞臻、諾華/舶望制藥

AGT siRNA：信立泰GW906舶望制藥BW-00163、信達(dá)生物/圣因生物IBI3016、石藥集團(tuán)/新諾威SYH2062、恒瑞醫(yī)藥HRS-9563、成都先衍生物L(fēng)DR2402、昂拓生物ART101、施能康/華東醫(yī)藥SNK-2726、大睿生物RN1871

mRNA腫瘤疫苗

mRNA腫瘤疫苗即將跨過(guò)從0到1的節(jié)點(diǎn)，Moderna/默沙東個(gè)性化腫瘤疫苗mRNA-4157，預(yù)計(jì)2027年獲批上市，成藥性解決。

還將跨過(guò)可及性的障礙，mRNA腫瘤疫苗不會(huì)是天價(jià)療法，據(jù)麥高證券推測(cè)，海外通用型疫苗年費(fèi)用僅4.5萬(wàn)美元。

mRNA腫瘤疫苗均為多抗原設(shè)計(jì)，最多每劑可同時(shí)搭載數(shù)十種腫瘤抗原，多價(jià)設(shè)計(jì)下至少一種抗原響應(yīng)即有潛力轉(zhuǎn)變?yōu)橹委煫@益，有望進(jìn)一步提高響應(yīng)率，克服腫瘤異質(zhì)性和耐藥。

多項(xiàng)臨床研究顯示IO+mRNA聯(lián)合用藥治療中，與mRNA腫瘤疫苗相關(guān)的三級(jí)以上不良反應(yīng)率低且可控。

未來(lái)不僅IO+ADC是主流，IO+mRNA也將爆款頻出，經(jīng)測(cè)算，中性情景下mRNA腫瘤疫苗的終端市場(chǎng)約為400億美元。

國(guó)內(nèi)自研產(chǎn)品：云頂新耀進(jìn)度最快，通用型的現(xiàn)貨mRNA腫瘤治療性疫苗EVM14實(shí)現(xiàn)中美雙報(bào)，今年3月進(jìn)入全球臨床；康希諾預(yù)計(jì)今年內(nèi)完成mRNA腫瘤疫苗首例患者給藥；思路迪醫(yī)藥的mRNA通用腫瘤疫苗3D124即將進(jìn)入臨床；悅康藥業(yè)繼續(xù)成為中藥企業(yè)轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的優(yōu)等生，小核酸和mRNA兩手抓，自研mRNA腫瘤免疫治療遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)高效靶向遞送；石藥集團(tuán)治療性疫苗儲(chǔ)備豐富，基于LNP-mRNA的BCMA CAR-T療法SYS6020已推向臨床。

免疫與炎癥靶點(diǎn)生物學(xué)演變：從機(jī)制精準(zhǔn)化，走向免疫穩(wěn)態(tài)重建 據(jù)中信建投醫(yī)藥

02

下一代百億美元分子

免疫與炎癥是僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域。據(jù)方正證券統(tǒng)計(jì)，2024年全球銷售超50億美元的大藥中，2030年前專利已到期或臨近到期的產(chǎn)品銷售總額接近2000億美金，其中自免品種占比約1/5。

2024年自免領(lǐng)域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超過(guò)百億美元銷售額。據(jù)中信建投，免疫炎癥疾病的核心機(jī)制是免疫系統(tǒng)失衡誤傷自身組織而導(dǎo)致慢性炎癥，而關(guān)鍵信號(hào)通路（如細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)）往往調(diào)控多器官炎癥，使得單藥能夠覆蓋多病種，具有廣譜性，隨著新興靶點(diǎn)STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步驗(yàn)證，TCE多抗臨床數(shù)據(jù)逐步讀出，下一代百億美元分子呼之欲出。

PROTAC高開(kāi)低走，在新興領(lǐng)域中熱度最低，龍頭企業(yè)Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4兩個(gè)自免靶點(diǎn)大放光芒，照亮整個(gè)賽道前景。

STAT6

STAT6是IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，因其特異性、不可替代性及遺傳學(xué)的高度驗(yàn)證，成為治療Th2疾�。ㄏ�、特應(yīng)性皮炎）的潛力靶點(diǎn)，有望通過(guò)降解策略實(shí)現(xiàn)類似Dupilumab的療效+更優(yōu)安全性。

Kymera Therapeutics潛在FIC口服STAT6降解劑KT-621（STAT6 PROTAC）用于治療特應(yīng)性皮炎等多項(xiàng)自免疾病，在I期健康受試者的臨床試驗(yàn)中遠(yuǎn)超預(yù)期。單次給藥后，1.5mg劑量組血液STAT6降解幅度超過(guò)90%，多次給藥情況下，50mg及以上劑量組實(shí)現(xiàn)血液STAT6完全降解。給藥4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且對(duì)Th2通路的biomarker影響與度普利尤單抗類似或更優(yōu)，其中對(duì)血漿Eotaxin-3降低幅度優(yōu)于Dupilumab，對(duì)TARC、IgE降低幅度與Dupilumab相當(dāng)。安全性表現(xiàn)極佳，未發(fā)生嚴(yán)重副作用，僅有1例患者發(fā)生輕微副作用。

特應(yīng)性皮炎藥物市場(chǎng)空間廣闊，KT-621口服給藥，較Dupixent（2024年全球銷售額142億美元）具備潛在優(yōu)勢(shì)，有望重塑Th2疾病市場(chǎng)格局。

國(guó)內(nèi)布局：尚無(wú)

IRAK4

IRAK4是IL-1R/TLR信號(hào)通路中的一個(gè)必要節(jié)點(diǎn)，調(diào)控炎癥因子的表達(dá)，下游關(guān)聯(lián)Th1/Th2/Th17相關(guān)通路。傳統(tǒng)的小分子IRAK4抑制劑發(fā)揮激酶抑制劑功能，但未能抑制支架功能，無(wú)法完全阻斷信號(hào)通路或細(xì)胞因子的產(chǎn)生，臨床療效受限。IRAK4靶向PROTAC，通過(guò)降解能完全阻斷該通路，因此有可能實(shí)現(xiàn)廣泛、耐受性良好的抗炎作用。

賽諾菲（Kymera）KT-474此前進(jìn)入臨床II期，驗(yàn)證POC。近期賽諾菲宣布將推進(jìn)選擇性、活性更好的第二代口服IRAK4降解劑候選藥物KT-485進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)2026年進(jìn)入臨床I期。

國(guó)內(nèi)布局：百濟(jì)神州、領(lǐng)泰生物IRAK4 PROTAC進(jìn)入臨床I期，其中百濟(jì)神州預(yù)計(jì)2025H2讀出POC數(shù)據(jù)。

TL1A

TL1A通過(guò)與死亡受體3（DR3）結(jié)合并激活下游信號(hào)傳導(dǎo)，并被認(rèn)為是唯一與DR3結(jié)合的配體，其核心價(jià)值在于其兼具抗炎+抗纖維化雙重功能，突破傳統(tǒng)IBD藥物（TNF-α抑制劑）僅控制炎癥的局限性，可降低腸道纖維化風(fēng)險(xiǎn)。

目前推進(jìn)最快的是TL1A單抗Tulisokibart（PRA-023），已進(jìn)入III期臨床，是默沙東108億美元收購(gòu)Prometheus的核心資產(chǎn)。

國(guó)內(nèi)布局：三生國(guó)健抗TL1A單抗SSGJ-627中美雙報(bào)，均進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，進(jìn)度國(guó)內(nèi)第一�？婆d制藥GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)針對(duì)炎癥性腸炎，處于臨床前階段。

TSLP/IL-13

TSLP在維持免疫穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)黏膜屏障炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，是目前唯一被證明對(duì)低Th2型哮喘有效的靶點(diǎn)，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能發(fā)揮作用。同時(shí)抑制IL-13和TSLP兩條信號(hào)通路可產(chǎn)生協(xié)同作用，產(chǎn)生更強(qiáng)療效。

賽諾菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用于治療哮喘、特應(yīng)性皮炎，處于II期臨床研究階段。在一項(xiàng)1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO達(dá)40.9ppb，顯著高于TSLP單抗、IL-13單抗藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

國(guó)內(nèi)布局：康諾亞（TSLP/IL-13）、信達(dá)生物（TSLP/IL-4Rα）、華海藥業(yè)華奧泰（IL-11/TSLP）

PDE3/4

PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制劑能同時(shí)抑制PDE3和PDE4，實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張以及抗炎效應(yīng)。7月9日，默沙東宣布以100億美元收購(gòu)Verona，獲得慢性阻塞性肺病(COPD)藥物Ensifentrine（PDE3/4抑制劑）。

美國(guó)COPD維持療法銷售額超100億美元，約860萬(wàn)患者單獨(dú)或聯(lián)合接受LAMA、LABA或ICS治療。根據(jù)Phreesia研究，49%患者發(fā)生衰弱癥狀超過(guò)24天/月，而口服PDE4抑制劑羅氟司特治療COPD全身暴露導(dǎo)致惡心等胃腸道副作用，COPD疾病負(fù)擔(dān)仍然較重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs與安慰劑相似，去年6月獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為20年來(lái)首個(gè)新作用機(jī)制COPD藥物，快速放量，2024Q4銷售額3660萬(wàn)美元，2025 Q1銷售額7130萬(wàn)美元，環(huán)比接近翻倍。

國(guó)內(nèi)布局：正大天晴TQC3721（吸入混懸液Ⅲ期臨床，吸入粉霧劑1期臨床）、海思科HSK39004（吸入混懸液Ⅱ期臨床，吸入粉霧劑Ⅱ期臨床）、恒瑞醫(yī)藥HRS-9821（吸入混懸液I期臨床）。

BD體現(xiàn)出生物醫(yī)藥分散式創(chuàng)新的特點(diǎn)。雖然恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、和鉑醫(yī)藥有能力每年獲得對(duì)外授權(quán)的常態(tài)化收入，但BD無(wú)法被壟斷，充滿不確定性，任何一個(gè)月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大單。

不確定性，意味著高風(fēng)險(xiǎn)，也意味著高彈性，這正是創(chuàng)新藥讓人又恨又愛(ài)的地方。