FDA兩大改革風(fēng)暴襲來，海外頭部CDMO被波及，中國CDMO如何接招？

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風(fēng)暴一：大規(guī)模“揭蓋”，首家CDMO被“公開處刑”

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近日，美國FDA打破數(shù)十年慣例，首次大規(guī)模向公眾開放了超過200封完整的CRL“完整回復(fù)函”，涉及禮來、再生元、吉利德等行業(yè)巨頭。FDA近年持續(xù)推動“透明化”改革，此次公開CRL是繼公開警告信、483表格后又一舉措，旨在構(gòu)建“陽光監(jiān)管”生態(tài)。

CRL是FDA在完成對新藥上市申請的審評后，認(rèn)定其因存在某些缺陷而暫時不能被批準(zhǔn)時，向申請企業(yè)發(fā)出的官方信函。這些缺陷通常涉及安全性或有效性問題、生產(chǎn)缺陷和生物等效性問題等，機(jī)構(gòu)信函列出了申辦方的不足之處，有時還包括解決問題的建議。

對制藥企業(yè)而言，收到CRL往往意味著重大挫折。

小型生物技術(shù)公司可能因此股價暴跌甚至面臨生存危機(jī)；

大型藥企的重要產(chǎn)品線推進(jìn)計(jì)劃也會受阻。

一次CRL可能意味著平均10-12個月的研發(fā)延遲，以及數(shù)千萬甚至上億美元的額外支出和機(jī)會成本損失。

當(dāng)然也有像2023年6月再生元升級版明星眼藥Eylea HD（8mg）的CRL這種“大冤種”案例，開蓋后，外界才知道其被拒批的原因是“藥物制劑生產(chǎn)設(shè)施的制造工藝不符合cGMP規(guī)范”。如此簡短卻致命的判決，導(dǎo)致再生元市值單日蒸發(fā)近百億美元。更戲劇化的是，3個月后該藥火速獲批，這意味著再生元僅用一季就修復(fù)了工廠漏洞。若當(dāng)時公開CRL細(xì)節(jié)，市場恐慌或可避免。

但過去，這些信函內(nèi)容通常不為公眾所知，企業(yè)也無法律義務(wù)全文披露，大約85%的公司在收到CRL后會選擇性披露信息，對安全和有效性質(zhì)疑避而不談，導(dǎo)致行業(yè)內(nèi)外對藥品審評標(biāo)準(zhǔn)和決策過程存在諸多猜測，業(yè)內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)也無法共享，企業(yè)反復(fù)犯同樣錯誤。

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此次CRL的公開，讓企業(yè)可以學(xué)習(xí)這些失敗案例，更精準(zhǔn)地預(yù)判FDA的審評尺度和關(guān)注點(diǎn)，從而在研發(fā)早期就規(guī)避潛在風(fēng)險。業(yè)媒評論：“如果公開CRL能將新藥申請的首次提交成功率提升幾個百分點(diǎn)，為整個社會節(jié)約的資源將是巨大的”。

因此，F(xiàn)DA此次史無前例的透明度舉措，被認(rèn)為是其監(jiān)管科學(xué)現(xiàn)代化的重要里程碑。而對于整個生物醫(yī)藥行業(yè)而言，這既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。

機(jī)遇：在于有前車之鑒能夠避坑，提升行業(yè)研發(fā)效率。

挑戰(zhàn)：在于FDA“揭蓋”風(fēng)暴從此猛烈襲來，整條產(chǎn)業(yè)鏈都必須“嚴(yán)陣以待”——尤其是作為醫(yī)藥研發(fā)、申報上市及商業(yè)化生產(chǎn)全過程關(guān)鍵支柱力量的CDMO是除了藥企外，最容易被“揭開遮羞布”，公開處刑的。

分析此次公布的CRL，新藥申請被拒的幾大共性問題中，首當(dāng)其沖的原因（占比50%）便是CMC (化學(xué)、生產(chǎn)與控制)問題，這是企業(yè)自產(chǎn)或委托CDMO都存在的“高頻雷區(qū)問題”，列舉幾個例子：

諾華PCSK9 siRNA療法于2020年收到CRL，推遲到2022年才獲批上市，被拒批的主要原因就是生產(chǎn)問題；

在2020年9月，被吉利德以210億美元收購的Immunomedics的Trop2 ADC新藥于2019年1月收到CRL，Trodelvy被拒絕批準(zhǔn)的原因也是生產(chǎn)問題。

重磅來了，三星生物可能是“FDA揭蓋風(fēng)暴中首家被公開處刑的CDMO”。

蓋德視界了解到，皮膚鱗狀細(xì)胞癌“同類最佳”治療新藥Cosibelimab在2023年12月被拒批，F(xiàn)DA在CRL中指出，拒批決定主要是因?yàn)樵跈z查中發(fā)現(xiàn)了第三方合同生產(chǎn)組織的問題，并未對Cosibelimab的臨床數(shù)據(jù)包、安全性以及說明書表示任何擔(dān)憂。
一年后的2024年12月13日，Cosibelimab才獲FDA批準(zhǔn)上市，也就是說CDMO的問題導(dǎo)致了該款新藥推遲一年獲批上市。戲劇反轉(zhuǎn)是，在該藥獲批半年后，這家問題CDMO就被FDA“揭蓋”——Cosibelimab被拒批的原因是CDMO企業(yè)三星生物的生產(chǎn)缺陷。

在這次FDA揭蓋CRL之前，三星生物至少被FDA發(fā)送了6封483，蓋德視界在過往的報道中也提到，三星生物業(yè)績爆單和不斷擴(kuò)產(chǎn)背后也暗藏隱憂：“倘若質(zhì)量管控不到位，極易失去大客戶的信任和訂單，繼而使大規(guī)模鋪開的產(chǎn)能轉(zhuǎn)成拖累，令業(yè)績承壓。詳見：
FDA“揭蓋風(fēng)暴”預(yù)估會持續(xù)，畢竟相關(guān)歷史檔案已在FDA的開放數(shù)據(jù)平臺（openFDA）上線。FDA表示還將繼續(xù)從檔案庫中發(fā)布更多CRL，并持續(xù)探索提高決策透明度的方式。

對此，投研界人士指出：當(dāng)每一份科學(xué)缺陷暴露在陽光下，藥企將更專注夯實(shí)數(shù)據(jù)與工藝的基石，而非博弈審批的“黑匣子”。透明未必完美，比如要在透明與對藥企的商業(yè)機(jī)密保護(hù)間尋求平衡，但它是通往信任最短的路徑。全球制藥業(yè)能否借此邁向“缺陷更少、創(chuàng)新更實(shí)”的時代，取決于各方能否將“被公開的壓力”轉(zhuǎn)化為“持續(xù)進(jìn)步的動力”。

風(fēng)暴二：史無前例“飛檢突襲”，將持續(xù)“轟炸”制藥全鏈

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在《》歷史報道中，蓋德視界提到，今年5月初，F(xiàn)DA正式宣布，全面升級對海外藥廠、食品廠的突擊飛檢制度，不再提前預(yù)告的“臨檢突襲”風(fēng)暴將持續(xù)“轟炸”制藥全鏈企業(yè)，原料藥、自產(chǎn)藥企、受托CDMO，CRO及相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)無一幸免，去年恒瑞就被發(fā)過483。

數(shù)據(jù)顯示，和CRL一樣，F(xiàn)DA發(fā)出的483中，CMC相關(guān)問題最為普遍。CMC是確保藥品安全性和療效性的基石，與CMC相關(guān)的議題占據(jù)了顯著比例，這也凸顯出該環(huán)節(jié)潛在問題的普遍性和嚴(yán)重性，需要藥企及CDMO在日常管理中重點(diǎn)關(guān)注，及時整改解決。

而對于藥企來說，第三方制造商（CDMO）雖說幫助它們專注于其核心能力，但是與此同時，將重要管線的生產(chǎn)交給第三方制造商也可能是一個致命弱點(diǎn)，如前文所述，合規(guī)做不到位的CDMO會給藥企新藥上市申請及商業(yè)化后的生產(chǎn)“埋雷”，一旦引爆，將造成重大損失與上市最佳風(fēng)口的錯失。
據(jù)了解，歐洲大型CDMO企業(yè)Catalent，被曝出過多次質(zhì)量問題，通不過FDA的檢查，導(dǎo)致“藥王”司美格魯肽灌裝產(chǎn)能出了大簍子，拖累了大客戶諾和諾德。被坑慘的諾和諾德無奈親自下場，出了165億美元的天價，直接收購了Catalent。
在最近的一次2023年11月的現(xiàn)場檢查中，Catalent在北美最大的灌裝生產(chǎn)設(shè)施中居然還發(fā)現(xiàn)了“有害生物”對生產(chǎn)線的潛在威脅。雖然這個設(shè)施，最后FDA依然給了VAI的檢查結(jié)論，但是483報告中涉及到的偏差調(diào)查缺陷、驗(yàn)證缺陷、設(shè)備設(shè)施的維護(hù)保養(yǎng)缺陷都給人觸目驚心的一種感覺。

海螺研習(xí)社對此評論道：“對于那些大量使用CDMO的企業(yè)來說，不得不思考自己的項(xiàng)目是否能維持一個較高的質(zhì)量水平其實(shí)完全取決于CDMO整體的客戶要求中最低要求的那個“豬隊(duì)友”。行業(yè)人士也指出，滿足各國監(jiān)管法規(guī)的要求是CDMO企業(yè)，尤其是收入逐漸導(dǎo)向海外的CDMO企業(yè)的一項(xiàng)基礎(chǔ)能力，應(yīng)該被重視。
想要與藥企保持長期合作，CDMO最好能成為“合規(guī)性審查”里的那個“神隊(duì)友”尤其是中國藥企加速出海，美國始終是全球第一醫(yī)藥市場加目的地，作為與其同生共長的“CDMO”，如果不能為藥企提供無憂的質(zhì)量合規(guī)保障，將在劇烈的同行競爭中失去優(yōu)勢。

結(jié)語

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相較于發(fā)達(dá)國家和其他發(fā)展中國家的第三方制造供應(yīng)商，中國CDMO的質(zhì)控能力是關(guān)鍵優(yōu)勢。比如，藥明康德2023年接受了來自全球客戶、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和獨(dú)立第三方的748次質(zhì)量審計(jì)，100%符合要求。也就是平均每天都需面對并通過2次嚴(yán)格審計(jì)。面對來自海外日趨嚴(yán)格的監(jiān)管，尤其是FDA引領(lǐng)的“改革”風(fēng)暴，中國CDMO要做的就是將這種合規(guī)質(zhì)控優(yōu)勢延續(xù)下去。

參考來源：

[1] 基因狐

[2] Jo的隨筆

[3] 醫(yī)藥筆記

[4] 醫(yī)藥專利

[5] 蓋德視界歷史報道

制作策劃

策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網(wǎng)絡(luò)

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