點(diǎn)評(píng)丨 金梅林教授（ 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)）

程功教授（清華大學(xué)）

劉瑋研究員（ 解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院 ）

膽汁酸是一類由膽固醇衍生的 兩親性 分子，在食物脂質(zhì)溶解、脂類化合物及脂溶性維生素的消化吸收中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們能夠通過作用于細(xì)胞表面 G 蛋白偶聯(lián)受體 TGR5 和核受體 FXR ，感知膽汁酸池的細(xì)微變化，從而精密地調(diào)控肝臟和腸道中的膽汁酸合成與生物轉(zhuǎn)化。大量研究表明，膽汁酸代謝不僅在宿主的抗病毒免疫應(yīng)答中扮演著關(guān)鍵角色，并且受到腸道菌群的嚴(yán)格調(diào)控。研究團(tuán)隊(duì)的前期工作以豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（ SADS-CoV ）為模型， 闡釋 了初級(jí)膽汁酸通過小窩蛋白依賴的內(nèi)吞途徑促進(jìn)豬腸道冠狀病毒入侵腸上皮細(xì)胞的分子機(jī)制（ PLoS Pathog . , 2022 ）。值得注意的是， Brevini 等人的 研究亦證實(shí)熊去氧膽酸（ UDCA ）可通過抑制 FXR 下調(diào)新冠病毒（ SARS-CoV-2 ）受體 ACE2 的表達(dá)，進(jìn)而降低多種模型（包括人體器官）對(duì)病毒的易感性 （ Nature , 2023 ） 。然而， 具體哪些核心腸道共生菌群參與介導(dǎo)了膽汁酸對(duì)冠狀病毒感染上皮細(xì)胞的調(diào)控 ，其背后的分子機(jī)理如何，仍是感染微生態(tài)學(xué)領(lǐng)域亟待探索的前沿問題與熱點(diǎn)方向。

豬丁型冠狀病毒（ Porcine deltacoronavirus , PDCoV ） 作為全球流行的豬腸道病 毒 ，引發(fā)仔豬 腹瀉 并造成 養(yǎng)豬業(yè) 經(jīng)濟(jì)損失。值得注意的是， PDCoV 近期被證實(shí)在海地兒童中發(fā)生跨物種傳播（ Nature , 2021 ），凸顯其公共衛(wèi)生威脅。 由于 PDCoV 流行 株的演化和臨床混合感染致使現(xiàn)有疫苗效果不佳，且缺乏有效 抗病毒 藥物， 一定程度上 導(dǎo)致 近年仔豬腹瀉 疫病防控形勢(shì) 較為 嚴(yán)峻。 因此，能否從腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控 病毒感染 的新視角對(duì)以疫苗免疫為主的傳染病防控策略進(jìn)行有效補(bǔ)充與支撐，不但在解析 公共衛(wèi)生 學(xué)及獸醫(yī)傳染病學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)問題方面具有重要意義，也符合國(guó)家保障健康養(yǎng)殖，實(shí)現(xiàn)畜牧業(yè)可持續(xù)、綠色發(fā)展的重大戰(zhàn)略需求。

近日， 浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院朱書研究員和華南農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物疫病防控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 / 獸醫(yī)學(xué)院黃耀偉教授聯(lián)合 科 研團(tuán)隊(duì)在iMeta發(fā)表 題為

A gut microbiota‐bile acid axis inhibits the infection of an emerging coronavirus by targeting its cellular receptor aminopeptidase N

研究團(tuán)隊(duì) 首先 通過多組學(xué)整合分析發(fā)現(xiàn)， PDCoV 感染仔豬后腸道菌群發(fā)生特征性重塑 ：即 具有膽鹽水解酶（ BSH ）活性的脆弱擬桿菌豐度顯著降低，且與病毒載量呈負(fù)相關(guān)。這一變化導(dǎo)致膽汁酸代謝失衡 ，其中 游離型石膽酸（ LCA ）水平下降，而結(jié)合型膽汁酸累積。 其次，研究團(tuán)隊(duì)首次構(gòu)建 了 PDCoV 感染的 小鼠 模型， 進(jìn) 一步證實(shí)脆弱擬桿菌定植可顯著抑制病毒復(fù)制，且該保護(hù)作用依賴其 BSH 酶活性。

研究團(tuán)隊(duì)利用 基于 豬小腸類器官 的 PDCoV 體外 感染 模 型證實(shí)，脆弱擬桿菌代謝衍生的 LCA 能夠以劑量依賴方式阻斷 PDCoV 感染。機(jī)制研究表明， LCA 通過獨(dú)特的物理干擾模式直接破壞病毒 - 宿主互作進(jìn)程：表面等離子共振與分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)顯示， LCA 精確嵌入病毒 S 蛋白受體結(jié)合域 （ RBD ）與宿主 細(xì)胞 受體 豬 A PN （ pAPN ） 的結(jié)合界面，其分子結(jié)構(gòu)中的羥基與 S 蛋白關(guān)鍵殘基 R357 及 pAPN 的 H786 殘基形成特異性氫鍵網(wǎng)絡(luò)，由此產(chǎn)生的競(jìng)爭(zhēng)性空間位阻效應(yīng)阻斷了病毒 入侵 過程。 另外 ，該抗病毒機(jī)制獨(dú)立于膽汁酸受體（ FXR/TGR5 ）信號(hào)通路及先天免疫應(yīng)答系統(tǒng)， 揭示了 菌 群代謝物通過阻斷方式抑制冠狀病毒 體內(nèi)感染上皮細(xì)胞 的 生物學(xué)功能 。 最后，研究團(tuán)隊(duì)回歸本動(dòng)物感染模型，發(fā)現(xiàn) 口服 LCA 能夠 顯著緩解 PDCoV 感染仔豬的臨床癥狀，降低腸道病毒載量并改善組織病理?yè)p傷。值得注意的是， LCA 未誘發(fā) 仔豬出現(xiàn) 腸屏障功能異?；?過度炎性反應(yīng) ，展現(xiàn)出良好安全性。基于膽汁酸 代謝 通路在哺乳動(dòng)物中的保守性，該策略對(duì)防控跨物種冠狀病毒感染具有潛在價(jià)值。

本研究建立 “ 脆弱擬桿菌 -BSH-LCA ” 代謝軸拮抗腸道冠狀病毒感染的完整機(jī)制框架 （如模式圖所示） ，其 研究亮點(diǎn) 體現(xiàn)在三方面： 1 ） 在理論層面，揭示了菌群代謝物通過 直接 競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒 - 受體結(jié)合的非免疫防御途徑，突破了既往 研究 對(duì) 菌群抗病毒作用 大多 集中于免疫調(diào)控的 常規(guī) 理解 ； 2 ） 在技術(shù)層面，構(gòu)建的豬小腸類器官 感染 模型實(shí)現(xiàn)了腸上皮極性結(jié)構(gòu)與生理功能的高保真模擬，為上皮嗜性病原體 - 代謝物互作研究提供了新方法體系； 3 ） 在 豬 腸道冠狀病毒臨床 防治策略層面， LCA 直接阻斷病毒 黏附 的機(jī)制規(guī)避了傳統(tǒng)抗病毒藥物的耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。

鑒于膽汁酸代謝通路在哺乳動(dòng)物中的保守性，該發(fā)現(xiàn)為開發(fā)跨物種廣譜性抗冠狀病毒方案提供了新思路，尤其對(duì)防控 PDCoV 等具有人畜共患潛力的 冠狀病毒 具有 一定 轉(zhuǎn)化價(jià)值。

朱書研究員 和黃耀偉教授 為 本文 共同通訊作者 。 華南農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物疫病防控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 / 浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院 聯(lián)合 培養(yǎng)博士生 張雅晴、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院王斌副教授、 湘湖實(shí)驗(yàn)室 （ 農(nóng)業(yè)浙江省實(shí)驗(yàn)室 ） 楊永樂副研究員和浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院博士生孟錦鑫 為本文共同第一作 者。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70061

專家點(diǎn)評(píng)

金梅林教授（中國(guó)工程院院士 ， 華中農(nóng)業(yè)大學(xué) ）

在 全球 人 畜共患病頻發(fā)的 大背景下 ，開發(fā)廣譜性冠狀病毒防控策略迫在眉睫。本研究揭示口服石膽酸（ LCA ）這種哺乳動(dòng)物共有的菌群代謝物 ， 可通過阻斷 以 PDCoV 為代表的豬腸道冠狀 病 毒 黏附，進(jìn)而 顯著 降低仔豬感染后的 腸 道損傷。 更為重要 的是，由于 LCA 靶向的是多種冠狀病毒 在 進(jìn)化 上 共用的保守受體 APN ，該 抗病毒 策略 無(wú)論對(duì)獸醫(yī)學(xué)及醫(yī)學(xué)上都具有重要意義 。 研究團(tuán)隊(duì)通過 上皮細(xì)胞 、 小腸 類器官及動(dòng)物 等多層次感染模型 ， 對(duì) LCA 抗病毒感染的生物學(xué)功能提供了扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)證據(jù) 。 該成果既為當(dāng)前養(yǎng)豬業(yè) 防控腸道冠狀病毒感染 提供了 新的 防治策略，又為 通過新型微生態(tài)制劑治療 新發(fā)人畜共患病 提供了理論依據(jù) 。

專家點(diǎn)評(píng)

程功教授（ 國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者 ， 清華大學(xué) ）

微生物群與病毒的相互作用雖日益受到重視，共生 菌 如何賦予宿主抗病毒能力的具體機(jī)制卻始終未明。 該 研究 發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌 調(diào)控下 的石膽酸（ LCA ）能通過特異性氫鍵競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù) 病毒刺突蛋白 與其受體 氨肽酶 N 的 互作界面，從而直接阻斷病毒附著。尤為關(guān)鍵的是，該研究證實(shí)這種微生物防御機(jī)制獨(dú)立于經(jīng)典免疫通路， 解析 了腸道代謝物作為 “ 結(jié)構(gòu)性抗病毒劑 ” 的新 功能 。此項(xiàng)工作 表明 膽汁酸不僅是 宿主脂質(zhì) 代謝 的重要調(diào)控因子 ，更是 宿主用于 直接 阻遏病毒 入侵 的保護(hù)因子 。

專家點(diǎn)評(píng)

劉瑋研究員（ 國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者 ， 解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院 ）

黃耀偉教授 課題組 長(zhǎng)期從事 豬腸道 冠狀病毒 分子致病機(jī)理方面的研究，朱書研究員 課題組 擅長(zhǎng)通過多組學(xué)聯(lián) 合分析 系統(tǒng)研究腸菌代謝物調(diào)控宿主抗病毒天然免疫的分子機(jī)制。 兩位不同領(lǐng)域的學(xué)者團(tuán)隊(duì)通力合作，從病毒感染所致的菌群失調(diào)及代謝紊亂的獨(dú)特視角將“菌群 - 代謝 - 病毒”三者的互作進(jìn)行 有機(jī)結(jié)合，基于臨床樣本分析與動(dòng)物模型，原創(chuàng)性地揭示了 脆弱擬桿菌 通過 BSH- 膽汁酸 - pAPN 軸調(diào)控 PDCoV 感染上皮細(xì)胞的 分 子機(jī)制，不僅對(duì)解析 豬腸道冠狀病毒的 傳播規(guī)律具有科學(xué)價(jià)值，更為實(shí)現(xiàn)畜牧業(yè)綠色健康發(fā)展的國(guó)家戰(zhàn)略需求提供新思路。

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