早在2022年百利天恒科創(chuàng)板遞表的時(shí)候，其主打的”多抗”概念算是正式進(jìn)入行業(yè)人視野，只是后來(lái)這家公司以一格雙抗ADC的天價(jià)交易而爆火，百利天恒身上“多抗”的標(biāo)簽也就弱了些。

但在最近“PD-1 Plus”概念被炒到一個(gè)無(wú)法再高的位置時(shí)，市場(chǎng)對(duì)于創(chuàng)新藥無(wú)處安放的熱情，也在尋找一些新的出口。

而隨著默沙東對(duì) Harpoon的收購(gòu)，恩沐TCE三抗完成NewCo合作，以及普米斯、澤璟近期動(dòng)向，包括基石生物今天 PD-1/VEGF/CTLA-4三抗 最新的早期臨床數(shù)據(jù)出爐，也讓“多抗”這個(gè)聽(tīng)起來(lái)頗有些“大力出奇跡”感覺(jué)的方向，慢慢走進(jìn)市場(chǎng)的視野。

從雙抗到多抗

傳統(tǒng)的單克隆抗體，如同精確制導(dǎo)的導(dǎo)彈，遵循“一把鑰匙開(kāi)一把鎖”的原則，只能識(shí)別并結(jié)合一個(gè)靶點(diǎn)。然而，癌細(xì)胞遠(yuǎn)比想象的更狡猾，為逃避免疫系統(tǒng)攻擊，常常會(huì)下調(diào)或丟失被靶向的單一抗原，這是導(dǎo)致靶向療法和免疫療法失敗的主要原因之一。

雙特異性抗體（BsAbs）是這一進(jìn)化路徑上的第一個(gè)重要里程碑。通過(guò)在一個(gè)分子上整合兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，BsAbs實(shí)現(xiàn)了單抗無(wú)法企及的功能。

其中，最具革命性的應(yīng)用是T細(xì)胞銜接器（T-cell Engager, TCE），例如安進(jìn)公司的Blincyto（靶向CD19和CD3）。

這類(lèi)藥物能像一座橋梁，將免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞“拉”到腫瘤細(xì)胞旁邊，強(qiáng)制激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷。雙抗的成功不僅限于血液腫瘤，在實(shí)體瘤治療中也取得了顯著進(jìn)展，這為抗體工程向更高層次的復(fù)雜性發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的理論與市場(chǎng)基礎(chǔ) 。

此后，得益于對(duì)雙抗工程學(xué)的完善，一些其它機(jī)理也隨之出爐，比如免疫檢查點(diǎn)+腫瘤抗原（PD-1/EGFR）、雙免（PD-1/CTLA-4）、免疫+腫瘤微環(huán)境（PD-1/VEGF、PD-1/TGF-β）、以及雙抗原（EGFR+HER3）等等。

當(dāng)然，目前最火的還是要數(shù)以康方牽頭引領(lǐng)的免疫+腫瘤微環(huán)境雙抗了。而百利天恒則換了一個(gè)思路，在雙表位ADC領(lǐng)域探索出了一條獨(dú)特分支。

然而，即便是雙抗也并非終點(diǎn)，目前仍面臨一些固有的局限。比如單一腫瘤抗原的下調(diào)或丟失導(dǎo)致的耐藥，T細(xì)胞在持續(xù)激活后可能出現(xiàn)的耗竭現(xiàn)象，以及包括雙免藥物的療效和安全性平衡。

在此背景下，三特異性抗體（TsAbs）應(yīng)運(yùn)而生。

TCE Plus

三抗并非對(duì)雙抗的簡(jiǎn)單疊加，而是代表了一次根本性的功能擴(kuò)展，旨在系統(tǒng)性地解決雙抗及其他現(xiàn)有療法未能攻克的難題。

通過(guò)引入第三個(gè)特異性，TsAbs能夠執(zhí)行更為復(fù)雜的生物學(xué)任務(wù)。

例如同時(shí)阻斷兩條致病信號(hào)通路、引入共刺激信號(hào)以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，或通過(guò)靶向三個(gè)位點(diǎn)來(lái)極大地提升對(duì)特定細(xì)胞或組織的靶向精度。

三特異性抗體通過(guò)設(shè)計(jì)同時(shí)靶向兩種不同腫瘤相關(guān)抗原（Tumor-Associated Antigens, TAAs）的結(jié)合臂，可以顯著降低這種風(fēng)險(xiǎn)。

即使腫瘤細(xì)胞丟失了其中一個(gè)抗原，抗體依然能通過(guò)另一個(gè)抗原將其鎖定，從而維持治療效果。這種“雙重保險(xiǎn)”策略不僅能應(yīng)對(duì)腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，還能更有效地清除具有不同抗原表達(dá)譜的異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群體，從而可能帶來(lái)更深、更持久的緩解 。

比如在 T細(xì)胞銜接器（TCEs） 里，常規(guī)的 TCE分子 通過(guò)CD3結(jié)合域?yàn)門(mén)細(xì)胞提供了激活的第一信號(hào)，但這往往不足以產(chǎn)生持久的抗腫瘤效應(yīng)，甚至可能導(dǎo)致T細(xì)胞因過(guò)度激活而耗竭。

三特異性抗體通過(guò)引入第三個(gè)功能域，靶向T細(xì)胞表面的共刺激分子（如CD28或4-1BB），能夠模擬生理?xiàng)l件下T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)。

這種“雙信號(hào)”激活模式，能誘導(dǎo)更強(qiáng)勁的T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放和殺傷功能，并促進(jìn)記憶T細(xì)胞的形成，從而克服T細(xì)胞耗竭，實(shí)現(xiàn)更持久的抗腫瘤免疫。

賽諾菲研發(fā)的SAR442257（靶向CD38/CD3/CD28）正是這一策略的典型代表，其設(shè)計(jì)初衷就是為了在靶向多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的同時(shí)，為T(mén)細(xì)胞提供關(guān)鍵的共刺激，以期獲得優(yōu)于傳統(tǒng)TCE的療效。同時(shí)，賽諾菲還與Innate Pharma合作，引進(jìn)了bexatamig（靶向NKp46/CD123/CD16），這是一款創(chuàng)新的NK細(xì)胞銜接器，已進(jìn)入臨床II期 。

默沙東在2024年初，以約6.8億美元現(xiàn)金收購(gòu)了Harpoon Therapeutics，以獲取其 CD3/DLL3/albumin三抗產(chǎn)品， 同樣是基于方向。

強(qiáng)生旗下的楊森，其管線中的JNJ-8543（CD3/CD20/CD79b）和JNJ-79635322（CD3/GPRC5D/BCMA）等三抗項(xiàng)目，均選擇了在B細(xì)胞惡性腫瘤中得到充分驗(yàn)證的靶點(diǎn)組合 。

而國(guó)產(chǎn)選手中，澤璟的 ZG006 、信達(dá)的IBI3003、先聲的 SIM0500 、三生的SSS59，包括此前恩沐授權(quán)給GSK的CMG1A46，均屬于這種TCE基礎(chǔ)上做加法的設(shè)計(jì)。

PD-1 Plus +

無(wú)論是單純的靶向還是免疫治療，一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是平衡療效與毒性，特別是“在靶、脫瘤”（on-target, off-tumor）毒性，即對(duì)表達(dá)靶抗原的正常組織的誤傷。

三特異性抗體為解決這一難題提供了精巧的工程化方案。

例如，可以設(shè)計(jì)一種條件性激活的TsAb，它需要同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上共表達(dá)的兩種TAA才能有效激活T細(xì)胞，由于正常組織極少同時(shí)高表達(dá)這兩種抗原，因此可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的高度特異性殺傷，同時(shí)最大程度地減少對(duì)健康組織的損傷。

而在免疫治療里，還可以通過(guò)靶向腫瘤微環(huán)境（TME）中的特定分子（如VEGF），TsAbs不僅能直接攻擊腫瘤，還能改善TME，使其更有利于免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能發(fā)揮，從而在提高療效的同時(shí)降低系統(tǒng)性毒性。

譬如針對(duì)最近大火的PD-1/VEGF，在這樣一個(gè)能夠明確解決耐藥機(jī)制的Class里，其臨床開(kāi)發(fā)路徑和目標(biāo)人群更為清晰，如果在其基礎(chǔ)上去進(jìn)一步做優(yōu)化，其臨床確定性會(huì)相對(duì)更高。這降低了投資風(fēng)險(xiǎn)，并成為其在對(duì)外授權(quán)交易中獲得高估值的重要基礎(chǔ) 。

或許這是基石（CS2009）、嘉和（GB268）、普米斯（PM8003）以及道爾生物（DR30206，華東醫(yī)藥子公司）選擇基于PD(L)-1/VEGF的三抗藥物的邏輯。

PD-1 Plus最近很火，這種成功的示范效應(yīng)形成了一個(gè)強(qiáng)大的“拉動(dòng)因素”，也激勵(lì)著更多企業(yè)和資本投入到三抗等更前沿、更復(fù)雜的技術(shù)平臺(tái)研發(fā)中，以期復(fù)制下一個(gè)重磅的對(duì)外授權(quán)神話。

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抗體工程學(xué)的奇跡

雙抗的火熱一定程度上是安進(jìn)的Blincyto和羅氏的Emicizumab帶起來(lái)的，而徹底的出圈，本土藥企康方的PD-1/VEGF功不可沒(méi)。

ADC也一樣。

雖然羅氏的TDM-1打響了頭陣，第一三共和8201徹底點(diǎn)起來(lái)火，但是全面的出圈，仍舊源自于中國(guó)制藥公司的努力。

這背后的邏輯是，中國(guó)的制藥公司不一定擅長(zhǎng)原創(chuàng)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化，但在解決工程學(xué)層面問(wèn)題有自己獨(dú)特的辦法。這或許是制造大國(guó)特有的技能樹(shù)。

如果說(shuō)雙抗是“二維拼圖”，那么三抗、四抗就是“三維甚至四維的樂(lè)高”，其分子設(shè)計(jì)、鏈的正確匹配、穩(wěn)定性和規(guī)?；a(chǎn)（CMC）的難度極大。

因此，能夠開(kāi)發(fā)出穩(wěn)定、高產(chǎn)的多抗，也意味著一家公司擁有了行業(yè)頂尖的抗體工程學(xué)能力，這構(gòu)成了一定的技術(shù)壁壘。

這大概也是中國(guó)制藥公司在ADC、雙抗，乃至即將火熱的多抗領(lǐng)域能夠后來(lái)居上的本質(zhì)原因。

（關(guān)注公眾號(hào)，后臺(tái)回復(fù)“250707”，一圖看懂海內(nèi)外三抗產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)格局）

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