c GAS-STING（cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes）通路是細(xì)胞內(nèi)重要的先天免疫信號通路，能夠識別腫瘤微環(huán)境中的異常DNA（如腫瘤細(xì)胞釋放的DNA或病原體DNA），激活I(lǐng)型干擾素（IFN-I）和促炎因子，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

　　cGAS-STING信號通路對腫瘤微環(huán)境的調(diào)控

　　近日，武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室免疫學(xué)前沿科學(xué)中心舒紅兵 團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《

Cancer Letters

　　乙醛，被廣泛用作有機(jī)合成醋酸、多聚乙醛、 合成橡膠 等產(chǎn)品。2017年 世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu) 公布的致癌物清單顯示，乙醛為2B類 致癌物 。

　　1.乙醛抑制 cGAS-STING軸

　　在1型皰疹病毒HSV-1感染的人單核細(xì)胞系THP-1細(xì)胞中，STING-TBK1-IRF3 信號通路的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)是激活I(lǐng)型干擾素（IFN-I）抗病毒免疫的關(guān)鍵步驟 ， 而 乙醛 可 抑制 其 磷酸化 級聯(lián)反應(yīng)，從而減弱抗病毒免疫作用。

　　此外，定量PCR分析表明，乙醛也可劑量依賴性地抑制HSV-1誘導(dǎo)的下游抗病毒基因轉(zhuǎn)錄，包括人THP1和小鼠巨噬細(xì)胞 Raw264.7細(xì)胞中的干擾素刺激基因IFNB1、IFIT1和CXCL10。這表明乙醛會損害 cGAS-STING介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)。

　　2.乙醛抑制cGAS活性負(fù)向調(diào)節(jié)cGAS-STING通路

　　結(jié)果顯示， 乙醛劑量依賴性地抑制了cGAS和 STING 過表達(dá)誘導(dǎo)的ISRE激活，但不是通過單獨(dú)過表達(dá)MITA或IRF3的組成型活性突變體（IRF3-5D）引起的。

　　此外乙醛顯著抑制了人THP1細(xì)胞和Raw264.7細(xì)胞中轉(zhuǎn)染HT-DNA誘導(dǎo)的cGAMP產(chǎn)生，但對THP-1和Raw264.7細(xì)胞中外源添加的cGAMP 所 誘導(dǎo)的下游FNB1和IFIT1基因的轉(zhuǎn)錄沒有顯著影響 。 這些結(jié)果表明，乙醛通過抑制cGAS活性負(fù)向調(diào)節(jié)cGAS- STING 通路。

　　3.乙醛抑制cGAS與DNA的結(jié)合及其相分離

　　DNA 沉降試驗(yàn)表明，生物素標(biāo)記的HSV120 DNA從乙醛處理的細(xì)胞中捕獲的cGAS 比模擬處理的細(xì)胞少。

　　微量熱泳測定表明，重組GST-cGAS與HSV60 DNA結(jié)合具有相當(dāng)高的親和力，而乙醛處理的GST-cGAS 與HSV60 DNA結(jié)合的親和力則較低。這些結(jié)果表明，乙醛通過靶向cGAS而不是DNA來抑制cGAS-DNA結(jié)合。

　　4.乙醛損害抗腫瘤內(nèi)在免疫并促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤生長

　　由于 cGAS-STING通路參與抗腫瘤免疫，研究使用了MC38結(jié)直腸癌小鼠腫瘤模型進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示，乙醛抑制了小鼠結(jié)直腸MC38細(xì)胞中HT-DNA誘導(dǎo)的下游效應(yīng)基因（包括Ifnb1、Ifit1和Cxcl10）的轉(zhuǎn)錄。

　　單極紡錘體激酶抑制劑MPS1是一種廣泛用于產(chǎn)生微核DNA的化學(xué)物質(zhì)，在類似的實(shí)驗(yàn)中，乙醛抑制了MPS1抑制劑反向誘導(dǎo)的下游效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。而乙醛并不抑制cGAMP、IFN-β或IFN-γ誘導(dǎo)的MC38細(xì)胞下游信號傳導(dǎo)，這證實(shí)了乙醛抑制MC38細(xì)胞中的cGAS活性，從而促進(jìn)小鼠結(jié)直腸腫瘤的生長。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217615

　　主編微信

　　微信學(xué)科討論群：病毒學(xué)群，神經(jīng)科學(xué)群、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)科群、碩博交流群和醫(yī)藥投資交流群（微信群審核要求較高，請各位添加主編后主動備注單位研究方向）