高血壓病，作為一種常見的慢性疾病，一直以來都需要患者進行長期規(guī)范的管理。每日按時服藥，對于許多患者來說，卻成為了一道難以跨越的坎。藥物種類繁多，服藥時間復雜，導致患者的依從性普遍較低。據(jù)統(tǒng)計，我國高血壓患者的服藥依從性不足50%，這不僅影響了血壓的控制效果，也增加了心腦血管疾病的發(fā)病風險。

不過，一款名為Zilebesiran的藥物，正憑借其獨特的RNA干擾（RNAi）技術(shù)，為高血壓長效治療帶來了新曙光。

Zilebesiran：從源頭調(diào)控血壓的“精準導彈”

在了解Zilebesiran之前，我們先來回顧一下RNAi技術(shù)在降脂領(lǐng)域的應(yīng)用。英克司蘭（Inclisiran）的上市，實現(xiàn)了“一年兩針”強效降脂，為高血脂患者帶來了極大的便利。Zilebesiran與英克司蘭類似，但其目標是高血壓。

Zilebesiran的原理可以通俗地理解為“擒賊先擒王”。人體內(nèi)有一個復雜的系統(tǒng)叫做“腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)”（RAAS），它在血壓調(diào)節(jié)中扮演著核心角色。當這個系統(tǒng)過度激活時，血壓就會升高。目前臨床上廣泛使用的沙坦類（ARB）和普利類（ACEI）降壓藥，就是通過抑制RAAS系統(tǒng)中的某些環(huán)節(jié)來發(fā)揮作用的。

Zilebesiran的獨特之處在于，它瞄準的是RAAS系統(tǒng)的“最上游”——由肝臟合成的血管緊張素原（AGT）。AGT是后續(xù)所有導致血管收縮、血壓升高的活性物質(zhì)（如血管緊張素II）的唯一前體。Zilebesiran通過RNAi技術(shù)，像一枚精準制導的“導彈”，直接減少肝臟AGT的“生產(chǎn)量”，從源頭上掐斷了后續(xù)一系列升壓物質(zhì)的生成鏈條，從而達到持久而穩(wěn)定的降壓效果。

臨床研究數(shù)據(jù)：Zilebesiran的療效與潛力

Zilebesiran的潛力并非空談，已有多項臨床研究為其背書。

在早期的單藥治療II期臨床研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，輕中度高血壓患者在單次皮下注射不同劑量（150mg、300mg、600mg）的Zilebesiran后，無論是每3個月還是每6個月給藥一次，均能顯著降低收縮壓。與安慰劑組相比，不同劑量組患者的收縮壓降幅在11.1 mmHg至14.5 mmHg之間。這初步證實了Zilebesiran單藥治療高血壓的有效性和長效性，為“半年一針”的給藥方案奠定了基礎(chǔ)。

近期，國際權(quán)威醫(yī)學期刊JAMA發(fā)表了Zilebesiran的另一項II期臨床試驗（KARDIA - 2研究）。這項研究的意義在于，它評估了Zilebesiran與三種標準一線口服降壓藥聯(lián)合使用時的療效和安全性，這對于那些單一藥物控制不佳的患者來說尤為重要。

研究設(shè)計非常嚴謹：患者首先分別接受一種一線口服降壓藥治療至少4周，這些藥物包括我們非常熟悉的利尿劑（吲達帕胺2.5mg/天）、鈣通道阻滯劑（氨氯地平5mg/天）或血管緊張素II受體拮抗劑（奧美沙坦40mg/天）。若4周后，患者的動態(tài)血壓仍未達標（收縮壓在130mmHg至160mmHg之間），則在維持原口服藥物的基礎(chǔ)上，隨機按1:1比例分別接受一次皮下注射600mg Zilebesiran或安慰劑。

聯(lián)合用藥3個月時的主要結(jié)果顯示：

1. 吲達帕胺 + Zilebesiran組：與吲達帕胺+安慰劑組相比，收縮壓額外降低了 12.1 mmHg。

2. 氨氯地平 + Zilebesiran組：與氨氯地平+安慰劑組相比，收縮壓額外降低了 9.7 mmHg。

3. 奧美沙坦 + Zilebesiran組：與奧美沙坦+安慰劑組相比，收縮壓額外降低了 4.5 mmHg。

這些數(shù)據(jù)顯示，對于服用上述三種一線降壓藥血壓仍控制不佳的患者，加用Zilebesiran后均能實現(xiàn)血壓的進一步顯著下降。由于奧美沙坦與Zilebesiran在RAAS系統(tǒng)中的作用路徑有一定重疊（盡管Zilebesiran更上游），其聯(lián)合降壓效果相較于另外兩組略弱，但也達到了統(tǒng)計學意義上的降低。

該研究還評估了更長時間的療效和安全性：

1. 持續(xù)降壓效果（6個月時動態(tài)血壓）：

- 吲達帕胺聯(lián)合Zilebesiran組，24小時動態(tài)收縮壓仍比安慰劑組低 11.0 mmHg。

- 氨氯地平聯(lián)合Zilebesiran組，降幅為 7.9 mmHg。

- 奧美沙坦聯(lián)合Zilebesiran組，降幅減小至 1.6 mmHg。

2. 診室血壓（3個月時）：

- 吲達帕胺聯(lián)合Zilebesiran組，收縮壓額外降低了 18.5 mmHg。

- 氨氯地平組，降幅為 10.2 mmHg。

- 奧美沙坦組，降幅為 7.0 mmHg。

安全性方面，Zilebesiran總體耐受性良好。與安慰劑組相比，Zilebesiran組發(fā)生高鉀血癥（5.5% vs 1.8%）、低血壓（4.3% vs 2.1%）和急性腎功能衰竭事件（4.9% vs 1.5%，根據(jù)JAMA數(shù)據(jù)）的比例略有增高，但絕大多數(shù)不良事件為輕度，且無需特殊醫(yī)療干預即可緩解。研究中未發(fā)生導致試驗中止的死亡或嚴重不良事件。

展望未來：“半年一針”帶來的變革

Zilebesiran作為一種創(chuàng)新的“超長效”降壓藥物，無論是在單藥治療還是聯(lián)合用藥中，均展現(xiàn)出令人鼓舞的降壓效果和持續(xù)性。

這種“半年一針”的給藥方式，如果最終能成功應(yīng)用于臨床，無疑將極大提高高血壓患者的治療依從性。更好的依從性意味著更平穩(wěn)的長期血壓控制，從而有望顯著降低心腦血管事件（如中風、心肌梗死）的風險。

目前，評估Zilebesiran在服用2 - 4種標準降壓藥仍控制不佳且具有高心血管風險或晚期慢性腎病的高血壓患者中療效的III期臨床試驗（如KARDIA - 3研究）已經(jīng)啟動。我們期待這些更大規(guī)模、更長時間的臨床研究能進一步證實Zilebesiran的有效性和安全性，為高血壓治療帶來真正的突破。

在高血壓病管理模式發(fā)生革命性改變的前夜，各位高血壓患者還是要遵醫(yī)囑堅持規(guī)范的抗高血壓治療。同時，保持健康的生活方式，如合理飲食、適量運動、戒煙限酒等，也是控制血壓的重要措施。讓我們共同期待Zilebesiran能早日上市，為高血壓患者帶來新的希望。