在人體復雜的基因網(wǎng)絡中，有一個負責調(diào)控細胞的正常生長小基因，名為KRAS。當KRAS與激活分子GTP結(jié)合時處于“開啟”狀態(tài)，隨后通過將GTP水解為GDP轉(zhuǎn)為“關(guān)閉”狀態(tài)，從而終止生長信號傳導。

幾十年前人們發(fā)現(xiàn) KRAS與癌癥的聯(lián)系：當KRAS基因發(fā)生突變時，該蛋白會持續(xù)鎖定在“開啟”狀態(tài)，導致細胞生長失控并持續(xù)激活下游信號通路。這種異?；罨粌H引發(fā)細胞異常增殖和腫瘤形成，還可能最終導致轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生。

約25%的腫瘤中存在KRAS突變，是常見的致癌基因突變之一。該突變在肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌中尤為高發(fā)：據(jù)統(tǒng)計，32%的肺癌、40%的結(jié)直腸癌以及85%-90%的胰腺癌病例均由KRAS驅(qū)動，G12C、G12D是KRAS常見的突變亞型。

KRAS蛋白體積微小且表面光滑，猶如一顆光潔的球體。這種結(jié)構(gòu)特征使其缺乏可供藥物結(jié)合的深部結(jié)合位點，因而長期被視為“不可成藥”靶點。此外，激活狀態(tài)的KRAS會與GTP緊密結(jié)合，進一步增加了阻斷其活性的難度。

近年來，針對KRAS的靶向藥取得了突破，并取得了可喜的結(jié)果。

新藥D3S-001表現(xiàn)亮眼：73.5%的患者腫瘤縮小

4月29日，國際頂級期刊《Nature Medicine》刊發(fā)了德昇濟醫(yī)藥自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑D3S-001的最新臨床研究成果。這項1a/1b期臨床研究（NCT05410145）評估了D3S-001在KRAS G12C突變的晚期實體瘤以及非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效。

結(jié)果顯示：晚期癌癥患者中，73.5%的患者腫瘤明顯縮小。

21例非小細胞肺癌患者中有14例患者好轉(zhuǎn)，即66.7%的患者有效；

9名腸癌患者中有名8患者好轉(zhuǎn)，效果更好，近9成的患者有效；

4名胰腺導管腺癌患者中有3名患者好轉(zhuǎn)，75.0%的患者有效。

在20位之前用過類似藥物的肺癌患者中，6名患者腫瘤明顯縮小，達到部分緩解（PR），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.2個月，80%的患者病情得到控制，60%（12名）患者腫瘤有不同程度的縮小。

病例報告

一名既往接受過化療和免疫治療的非小細胞肺癌患者，腦轉(zhuǎn)移病灶在入組1年半前做過伽瑪?shù)吨委?，期間未觀察到放療后病灶縮小。而在肝臟也有轉(zhuǎn)移病灶。

接受D3S-001治療后，患者達到確認的部分緩解（PR）：在首劑（50mg）用藥后即觀察到腦轉(zhuǎn)移灶縮小，隨著藥量逐步增加，該患者腦部和肝部腫瘤持續(xù)變小。目前，該患者D3S-001治療仍在進行中，現(xiàn)在已經(jīng)超過22個月，效果保持良好。

以下為非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腦部磁共振成像（MRI）與肝臟計算機斷層掃描（CT）結(jié)果

圖片源于自然醫(yī)學

研究證明D3S-001在KRAS G12C突變的晚期實體瘤以及非小細胞肺癌（NSCLC）患者中具有有前景的抗腫瘤活性。

氟澤雷塞數(shù)據(jù)亮眼：80%患者腫瘤顯著縮小

氟澤雷塞是一款高效口服KRAS G12C小分子抑制劑。歐洲肺癌大會（ELCC）上發(fā)布了氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗一線治療KRAS G12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）的II期研究（KROCUS）更新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：

在45例至少完成一次治療后腫瘤評估的患者中，80%的患者腫瘤明顯縮小，即客觀緩解率（ORR）為80%，其中3名腫瘤完全消失（CR），33名腫瘤大幅縮?。≒R），甚至有1名患者靶病灶100%消失。100%的患者病情得到控制，57.8%的患者腫瘤縮小一半以上。

而在14例至少完成一次治療后腫瘤評估的腦轉(zhuǎn)移患者中，71.4%的患者腫瘤縮小，中位緩解持續(xù)時間還未達到，24名患者仍在用藥，中位治療時間為10.1個月，中位無進展生存期（PFS）為12.5個月，中位總生存期（mOS）尚未達到。

患者總體最佳反應、中位緩解持續(xù)時間和中位無進展生存期

研究結(jié)果表明，氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗一線治療KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌患者有效。

格索雷塞讓晚期肺癌患者長期生存，最長28個月無進展

格索雷塞（D-1553）是一款KRAS G12C抑制劑，通過不可逆結(jié)合突變KRAS蛋白，阻斷下游信號通路。上海交通大學附屬胸科醫(yī)院曾報告兩例兩例使用格索雷塞的KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者用藥后生存期遠超預期，效果非常顯著！

患者1是一名63歲男性，晚期KRAS G12C突變肺鱗癌，曾嘗試多種化療/免疫治療，但要么無效，要么副作用太大無法繼續(xù)。2021年6月開始用格索雷塞，僅1個月后腫瘤就縮小，無進展生存期（PFS）長達整整28個月（遠超以往治療），且副作用可控。

格索雷塞治療前后對比圖

患者2為74歲KRAS G12C突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移，即使做過化療+免疫治療和局部放療，腫瘤仍在進展。2023年4月開始用格索雷塞，1個月后腫瘤明顯縮小（PR），無進展生存期（PFS）已超過20個月（仍在用藥），腦轉(zhuǎn)移病灶也沒有惡化。

格索雷塞治療前后對比圖

結(jié)語

隨著近十年來新型靶向療法的問世，針對KRAS突變的藥物治療已成為現(xiàn)實。通過聯(lián)合使用KRAS直接抑制劑和下游通路抑制劑，該領(lǐng)域正邁入一個激動人心的創(chuàng)新臨床試驗時代-這些突破性療法有望顯著改善KRAS突變患者的預后和生存期。期待更多產(chǎn)品上市，為腫瘤患者帶來更好的治療選擇。