利維坦按：

希臘作家普魯塔克（Plutarchus）曾提出一個問題：如果忒修斯船上的木頭逐漸被替換，直到所有的木頭都不是原來的木頭，那這艘船還是原來的那艘船嗎？這就是著名的“忒修斯之船”的悖論。

如果將你的身體比作忒修斯之船，里有數(shù)萬億個細胞。隨著時間的推移，細胞會老化和受損，所以你身體里的細胞會不斷復制，產(chǎn)生自己的替代品。這種持續(xù)不斷的細胞活動引發(fā)了一個流行的觀點：從睫毛到食道，每隔大約7年，經(jīng)過細胞復制更新，你就會變成一個全新的細胞集合體。

但這是真的嗎？不完全是。大多數(shù)皮膚和腸道細胞的更新速度非?？?，很可能在幾個月內(nèi)就更新完畢，但也有更新速度非常慢的，比如心肌細胞，而且心肌細胞在人的一生中只有大約40%會更新。骨骼細胞則需要大約10年的時間才能復制出完整的骨骼。

不過不可否認的是，我們這具肉身里的眾多細胞在復制更新中難免會出現(xiàn)bug，而這背后的原理以及發(fā)生機制，則是當今細胞生物學中最有價值的議題之一。

死亡似乎是一種純粹的失去，但如果我們將視角放大到細胞層面，死亡便呈現(xiàn)出不同且更為微妙的意義。單單定義什么才使一個細胞“存活”或“死亡”，就是一個挑戰(zhàn)。今天，科學家們正致力于理解細胞消失的各種方式和原因，以及這些過程對生物系統(tǒng)意味著什么。

細胞生物學家沙伊·沙哈姆（Shai Shaham）與播客主持人斯蒂芬·斯托加茨（Steven Strogatz）討論了細胞死亡的不同形式、它們在進化和疾病中的作用，以及為什么正確的細胞死亡類型和模式對我們的發(fā)展和健康至關重要。

在你播放本期節(jié)目的這一秒鐘里，你體內(nèi)有100萬個細胞死亡。其中一些細胞是通過自然調(diào)控的過程，比如凋亡（apoptosis），被程序性地終止生命；有些細胞則是在感染后主動結(jié)束自己的生命，防止病毒入侵進一步擴散；還有一些細胞因物理損傷經(jīng)歷壞死（necrosis），細胞膜破裂，內(nèi)容物泄露出來。

我們知道，細胞有近十幾種不同的死亡方式。而學會如何控制這些過程，對病人來說可能會帶來天壤之別的影響。

斯托加茨：我非常好奇關于細胞死亡的更多信息。所以我想我們也許可以從細胞的生命開始談起。細胞有哪些表現(xiàn)能讓我們判斷它是活的呢？

沙哈姆：這個問題其實相當復雜。

這真的取決于你用什么樣的標準或測定方法來判斷細胞是活著還是死亡的。例如，如果一個細胞正在移動，我們可能會說它是活的。但如果細胞靜止不動，你就要問：什么才意味著活著？它是在代謝食物嗎？還是在向其他細胞傳遞信號？

不過，也有人認為，這類活動同樣可以出現(xiàn)在一些化學上活躍但卻沒有執(zhí)行任何生物學功能的細胞中。在細胞死亡研究領域中，如何定義“死亡的細胞”是一個長期困擾我們的難題。而至少對我來說，我最認可的定義是：如果一個細胞徹底消失了，那它就是死了。除此之外，很難做出判斷。

斯：有趣的是，這個問題竟如此微妙。很多人都認為細胞是通過分裂來維持生命的。我想知道，細胞分裂是否是活著的一個關鍵特征？細胞必須分裂才能被認為是活的嗎？

沙：如果一個細胞正在分裂，那么它顯然是活的。但問題在于，如果它不分裂，它就一定是死的嗎？對此，答案依然取決于具體的情境。

例如，某些細菌孢子可以在數(shù)年內(nèi)不進行分裂，但當時機合適時，它們會從孢子狀態(tài)中蘇醒過來，重新開始分裂和繁殖。所以，在這段可能長達數(shù)十年的時間里，這個細胞是死的還是活的呢？

這里有一個我非常喜歡的例子，因為我們實驗室研究秀麗隱桿線蟲（C. elegans）。最近有人從西伯利亞的永凍土中提取出一條線蟲，它在大約4萬年前被凍住，而后在實驗室中被重新喚醒[1]。

因此，你不禁會問：在這4萬年里，這個生物到底是死的還是活的呢？

斯：難以置信！這太有意思了。我們在日常語言中有一個概念叫做“假死狀態(tài)”（suspended animation）。你提到的那些孢子，通俗地說，它們似乎是在等待“復活”。但當它們處于這種假死狀態(tài)時，它們的本質(zhì)是什么？這就引出了一個關于不可逆性的問題。

沙：是的，你現(xiàn)在正苦惱的問題也是我們這一領域長期以來的困擾。歸根結(jié)底，一切都取決于測定方法。

比如，假設有一個孢子，它等待了100年才開始分裂。如果你在第30年觀察它，并花幾周時間檢測它的活動，那么從任何標準來看，它都是死的。只有等到100年后，它重新復活時，你才會說：啊，原來它是活著的。

不過，如果我們換一個標準，比如檢測它的代謝活動、基因組中突變的積累，或者它向其他細胞發(fā)出的信號，只要它在你的測試中表現(xiàn)出“活動”，你就會認為它是活的。但這只是一個操作性定義。我認為，沒有必要在這個問題上引入神秘主義的元素。

斯：你說得很清楚，我們可以通過一些操作性定義來判斷細胞是否存活。這種方法相對客觀，比如檢測它是否在代謝、是否在分裂等。為了更好地界定生與死，我想引入一些新的角度，比如細胞的某些部分。細胞的一部分是否也可以“死亡”？還是說，死亡必須發(fā)生在整個細胞上？

沙：當然可以。如果你還記得我之前提到的，我最認可的“死亡細胞”的定義是：當細胞完全消失時，它才算是死了。但確實存在細胞的某些部分消失的情況。這可以是程序性事件（正常的生物過程），也可能是由于受傷或其他意外造成的。

例如，在動物發(fā)育過程中，神經(jīng)軸突（axons）會從神經(jīng)元中伸展出來。軸突是從神經(jīng)元伸出的細長突起，其功能是與其他神經(jīng)元連接，從而使大腦正常工作。在正常發(fā)育過程中，某些軸突可能會開始回縮，這種回縮現(xiàn)象被稱為“逆行死亡”（dying back）[2]。從功能上看，這種回縮的軸突已經(jīng)喪失了功能，而且它們確實正在消失。因此，你可以說，細胞的一部分正在“死亡”。

斯：那么，你提到了程序性細胞死亡，這是我接下來想了解的一個主題。我讀到過一種叫做“壞死”的細胞死亡方式。當一個細胞發(fā)生壞死時，會發(fā)生什么？

沙：在這里，讓我區(qū)分兩種不同的細胞死亡方式。

一種是由基因程序決定的細胞死亡，它是存在于細胞DNA中的一套特定基因，專門用來引導細胞走向死亡。這一過程是由進化選擇并傳遞給細胞后代的，目的是讓細胞自我終結(jié)。

另一種死亡方式，則類似于當你踩到細胞時發(fā)生的情況?？梢韵胂?，有無數(shù)種非自然方式會損害細胞，而壞死就是其中之一。壞死是一個定義比較模糊的術語，但人們通常將其描述為一種非調(diào)控的細胞死亡方式，這種死亡不受基因控制，通常表現(xiàn)為細胞腫脹、細胞膜形成異常結(jié)構(gòu)，最終細胞內(nèi)容物泄漏到周圍環(huán)境中。

斯：我猜這會引發(fā)免疫系統(tǒng)的反應吧？

沙：是的，一般來說，基因程序性死亡和外力導致的細胞死亡之間的區(qū)別在于，前者是設計得非?！案蓛簟钡?，目的是在死亡時盡可能不擾亂周圍環(huán)境。事實上，這種死亡過程會盡一切努力將對周圍細胞的損害降到最低。

但另一種死亡類型通常會引發(fā)強烈反應，不論是來自鄰近細胞，還是如果動物具有免疫系統(tǒng)的話，免疫細胞也會試圖應對爆裂細胞對周圍環(huán)境造成的損害。

斯：我之前提到“凋亡”這個詞，也就是這種相對“干凈”的程序化死亡方式。我說得對嗎？我們現(xiàn)在談的就是這個嗎？

沙：我想說，研究這個領域的人通常會將程序型細胞死亡等同于凋亡，但實際上這并不完全準確。

凋亡只是程序性細胞死亡的一種形式。我們自己的實驗室發(fā)現(xiàn)了一種不同的細胞死亡方式，稱為“連接細胞型死亡”（linker cell–type death），簡稱LCD[3]。另外，還有至少一種我知道的細胞死亡形式，是我的同事在果蠅中研究的。

所以，我們目前知道的真正意義上的基因程序化細胞死亡途徑有三種。

斯：你能為我們描繪一下它們的樣子嗎？當一個細胞經(jīng)歷這三種死亡中的任何一種時，我們應該如何想象？

沙：關于“凋亡”，這個術語實際上是約翰·F·R·科爾和安德魯·懷利在20世紀70年代早期的一篇論文中首次提出的（該詞源于希臘語，意為樹葉從樹上脫落，以此來形容一種死亡過程）。它的特點是核內(nèi)DNA或染色質(zhì)會凝聚，變得非常緊湊，無法繼續(xù)執(zhí)行功能。

此外，細胞質(zhì)（即細胞的大部分）會收縮。通常，細胞質(zhì)中的線粒體等細胞器會破裂，但這通常發(fā)生在死亡過程的后期。總體來說，整個過程非常迅速。只有當你坐在那里計數(shù)經(jīng)歷這種過程的細胞數(shù)量時，你才會意識到這種死亡方式是多么普遍。

因此，這是一種非常緊湊的分解過程，細胞會被清理掉。這些死亡細胞的表面會出現(xiàn)特殊信號，稱為“吞噬我”（eat me）信號，這會向鄰近細胞或?qū)Ｂ毻淌杉毎l(fā)出信號，讓它們過來吞噬并分解這些死亡細胞。大多數(shù)程序性細胞死亡都遵循這一路徑，而凋亡具有我剛才提到的這些特征。

而連接細胞型死亡在某種程度上幾乎是凋亡的“鏡像”。在這種死亡過程中，染色質(zhì)凝聚很少發(fā)生。事實上，這種細胞死亡的標志是染色質(zhì)非常松散。此外，細胞器并不像凋亡那樣等到死亡過程的后期才表現(xiàn)出缺陷，而是從一開始就傾向于腫脹。但重要的是，這種細胞死亡的表面仍會呈現(xiàn)“吞噬我”信號，這些細胞仍會被鄰近細胞或?qū)Ｂ毻淌杉毎謇淼舨⒔到狻?/p>

斯：關于這種第二種細胞死亡，我很感興趣。首先，我從未聽說過它，其次，我職業(yè)生涯中的第一篇科學論文是關于染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的數(shù)學建模。所以當你提到“連接”（linker）時，你指的是核小體之間的連接DNA嗎？

沙：實際上不是。我們是在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)這種細胞死亡的。這是發(fā)生在雄性線蟲中的一個單一細胞的死亡，稱為連接細胞（linker cell）。

之所以稱為“連接細胞”，是因為它將發(fā)育中的雄性生殖腺與精子釋放通道連接起來。這一細胞相當于一個“塞子”，位于生殖管與出口通道之間。動物通過這一新的連接細胞型死亡程序來消除它，從而使這兩個通道融合在一起，讓精子得以釋放。

通過電子顯微鏡，我們觀察到這種細胞死亡的特征——它不僅僅局限于秀麗隱桿線蟲中的這一細胞，也在哺乳動物和人類的發(fā)育過程中非常常見。事實上，我們神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的許多細胞死亡就具有這種特征。此外，連接細胞型死亡還有一個顯著特征：細胞核膜會出現(xiàn)凹陷，我們稱之為“鋸齒結(jié)構(gòu)”（crenellations），呈現(xiàn)波浪狀外形。這也是許多人類疾病中細胞死亡的標志。

我們非常好奇，連接細胞型死亡在某些人類疾病中是否發(fā)揮了作用，比如在病理狀態(tài)下，這種細胞死亡被錯誤地激活。

斯：我想回到細胞死亡與人類疾病之間的關系。但如果可以的話，我想繼續(xù)討論與防御功能相關的幾種細胞死亡途徑，比如在病毒或其他病原體引起感染時，細胞死亡作為對攻擊的反應而發(fā)生的情況。

沙：許多這種情況與凋亡有很多共同之處，而它們的命名通常是基于具體的情境。比如，“焦亡”（pyroptosis）是一種發(fā)生在炎癥反應中的凋亡型細胞死亡?！敖埂保╬yro）指的是與炎癥或這種“熾熱”狀態(tài)有關的概念。

其基本原理是，當細胞感染了病毒或細菌時，為了宿主生物體的利益，細胞選擇自我消亡，以免病毒或細菌擴散到整個機體。除了凋亡型細胞死亡，還有許多針對受感染細胞的途徑。比如，細胞毒性T細胞在識別出被病毒感染的細胞后，會釋放名為穿孔素（perforins）的蛋白。這些蛋白的名字正如其字面意義，它們在靶細胞膜上打出孔洞，進而觸發(fā)凋亡反應，或者導致細胞內(nèi)容物泄漏，最終細胞解體并被循環(huán)中的吞噬細胞清理掉。

類似的情況還發(fā)生在補體介導的細胞死亡中，這是機體對被病原體入侵的細胞所采取的另一種反應。通常，這是一種非常復雜的蛋白級聯(lián)反應（cascade），最終導致被感染細胞被一種蛋白質(zhì)覆蓋，而這種蛋白質(zhì)起到了“吞噬我”的標記作用。與其他例子不同，這種情況下，細胞本身并未從內(nèi)部被破壞，而是被標記為“有害”，以便吞噬細胞將其清除。

斯：從這些討論中，我的印象是，細胞在執(zhí)行這些程序或允許自己被標記為“吞噬我”時，都是為了“集體利益”。這是為了幫助周圍的細胞或組織。這似乎是多細胞生物特有的現(xiàn)象。如果是單細胞生物，可能就不會有這樣的動力去做這些事。這些過程是在多細胞生物的背景下發(fā)生的。我的理解對嗎？

沙：你的想法基本正確，但我不會將其僅僅局限于多細胞生物。只要細胞群體處于一種需要相互依賴才能存活的環(huán)境中，這一原則就適用。所以，在多細胞生物中，個體細胞必須遵循“我可能需要為了集體利益而犧牲”的原則，但在細菌中也是如此。

比如，細菌傾向于形成所謂的生物薄膜（biofilms），即許多細菌排列成片。在饑餓條件下，當生物薄膜無法提供足夠的食物時，部分細菌會選擇自我毀滅，以便為其他存活下來的細菌提供營養(yǎng)。這一原則在細胞集合中都適用，不論是在單個多細胞生物內(nèi)部，還是更廣泛的多細胞環(huán)境中。

斯：所以，我們可以廣義地理解為“多細胞性”，不一定局限于單個多細胞生物，而是包括各種形式的多細胞生命。

沙：在動物的背景下，我們可以找到這一原則的重要例子。例如，在螞蟻群體中，其本質(zhì)上被稱為“超級有機體”，每只螞蟻在群體中都扮演重要角色。常常，螞蟻需要犧牲自己來創(chuàng)造對群體生存至關重要的結(jié)構(gòu)，甚至提供食物。

有一些令人驚嘆的視頻可以在YouTube或《國家地理》上找到，展示了螞蟻搭建橋梁的場景，讓其他螞蟻可以通過。而作為橋梁的螞蟻往往會死亡，它們的外骨骼成為橋梁的一部分，讓其他螞蟻能夠行走。這種個體動物為了整體利益犧牲自己的例子十分常見。

斯：這很有趣。我還想問你，因為你提到過秀麗隱桿線蟲，這種只有約一毫米長的小蟲在生物學各領域中都教會了我們許多知識，包括發(fā)育、遺傳學、行為學、神經(jīng)生物學和衰老。我們從這種小生物中學到了令人難以置信的東西?？赡苡行┞牨妼λ€不熟悉，你能否簡單介紹一下秀麗隱桿線蟲，以及它如何幫助我們理解細胞死亡過程及其重要性？

沙：當然。如果你想研究細胞死亡，了解某一時刻、某一特定位置的細胞會死亡是很有幫助的。因為這種可預測性可以讓你提前操控系統(tǒng)，提出各種問題。而在大多數(shù)模型系統(tǒng)中，這種可預測性是不存在的。

不過，線蟲，特別是在秀麗隱桿線蟲中，我們可以做到這一點。秀麗隱桿線蟲有一個顯著特性，即從受精卵到成蟲的細胞分裂模式在同一種群的個體間幾乎完全相同，只有少量例外。同時，細胞死亡模式也完全相同。我們通過為線蟲的細胞命名來證明這種模式的一致性。我們可以說這個細胞叫“莫伊”，那個叫“科利”（當然，我們實際上給它們起的名字要無趣得多，比如ASE、NSM或CEP sheath）。而在我們或其他脊椎動物中，你無法給細胞命名并在每個個體中找到相同的細胞。我們可以精確地告訴你，一個叫“科利”的細胞會在受精卵分裂開始后4小時20分鐘死亡，死亡過程將持續(xù)25分鐘。

這些細節(jié)是在20世紀70年代末和80年代初由兩位杰出的科學家鮑勃·霍維茨（Bob Horvitz）和約翰·蘇爾斯頓（John Sulston）確定的[4]。他們繪制了從受精卵到成蟲的完整細胞分裂模式。在觀察這些分裂展開時，他們注意到一些細胞最終會消失，而這些就是死亡的細胞。

因此，我們知道，例如在發(fā)育中的秀麗隱桿線蟲雌雄同體中，會生成1090個體細胞，其中有131個會死亡，最終形成959個體細胞。基于這種精確性，我們可以進行各種遺傳學和細胞生物學研究，反復觀察同一個細胞，嘗試理解驅(qū)動細胞死亡的原因。我認為這是使用秀麗隱桿線蟲研究細胞死亡的最大優(yōu)勢。

斯：所以，如果有人好奇的話，它們并不難捕捉，對吧？就像是，你隨便抓一把泥土，就會有很多這種秀麗隱桿線蟲在里面？

沙：秀麗隱桿線蟲這種線蟲廣泛分布于全世界。事實上，當我剛開始在洛克菲勒大學的實驗室工作時，我第一個想法就是試圖找到“洛克菲勒版本”的秀麗隱桿線蟲。我到外面取了一些土壤樣本，把它們放在裝有瓊脂的培養(yǎng)皿上（這是我們培養(yǎng)線蟲的方法），等待它們出現(xiàn)。果然，我們找到了它們。我當時非常興奮，因為找到了“洛克菲勒版本”的線蟲，但后來發(fā)現(xiàn)，洛克菲勒大學的土壤其實是從紐約州北部進口的。所以這些線蟲其實并不是真正的“本地線蟲”，而是來自紐約州北部。

斯：哈哈，像是“鄉(xiāng)下線蟲”搬到了“城市”里。

你剛剛講述的故事非常引人入勝，秀麗隱桿線蟲從受精卵到成蟲的發(fā)展過程簡直像機器一樣精準。你提到這種現(xiàn)象在人類或其他復雜生物中并不具有同樣的可預測性。我相信有些人可能會有疑問：這種特殊的線蟲是否在整個生物界中獨一無二？請說服我們，研究這種奇怪的線蟲對我們真的有意義。

沙：首先，我應該說，它們確實很特別。它們能夠完成的某些事情是其他生物做不到的。這一點不能被忽略。但如果從與其他動物的相關性來看，只需觀察它們的DNA序列和基因組就能看出[5]。秀麗隱桿線蟲的DNA序列、基因組與我們的幾乎相同。

例如，細胞凋亡過程由一種名為caspase的蛋白質(zhì)執(zhí)行。這種蛋白質(zhì)的功能是切割其他蛋白質(zhì)，這個蛋白質(zhì)由一個基因編碼，而這個基因在秀麗隱桿線蟲和人類中幾乎是相同的。要是套用尼采的觀點，“人是蟲”（Man is worm），或許更貼切。

斯：我對這個引用不太熟悉。這是尼采的原話嗎？

沙：是的，用德語表達的，但這是翻譯過來的版本。

斯：沒想到他竟然是個細胞生物學家（笑），也許他確實洞察到了什么。

接下來，我想探討一下研究細胞死亡的各種實驗系統(tǒng)，從培養(yǎng)皿中的細菌到秀麗隱桿線蟲，再到更復雜的生物體。我們研究細胞死亡問題的最佳規(guī)模是什么？

沙：我認為，從不同的規(guī)模層次入手都非常重要。最小的層次是單個細胞。細菌中的細胞死亡非常重要，不僅關系到健康問題，也能解答一些基礎的科學好奇心：比如一個細菌如何決定自己需要死亡？在細菌中研究這個問題非常有意義。

在細胞培養(yǎng)中研究也能告訴我們很多東西。例如，如果我們從人類或小鼠身上提取細胞，將其放入培養(yǎng)基中，讓它們分裂或死亡，我們可能無法了解它們執(zhí)行死亡程序的上下文。但我們能夠?qū)W到很多關于分子機制和信號通路的知識，弄清楚哪些信號會告訴細胞“該死了”或者“不該死”。一旦在這種簡化的細胞培養(yǎng)模型中建立了一些原則，我們就可以嘗試將這些理解擴展到生物體中。例如，探索一個在細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的基因，在生物體中可能對細胞產(chǎn)生什么影響。

在生物體層面，還有一些只有在這個背景下才能探索的問題，比如細胞死亡的群體現(xiàn)象。不只是單個細胞的死亡，而是細胞群的集體行為。在發(fā)育生物學領域，這方面的研究最為精彩，特別是涉及形態(tài)生成的過程。形態(tài)生成是多細胞生物如何形成其特定形狀的過程。

雕塑家羅丹曾說過，他試圖揭示隱藏在石塊中的雕像（編者注：這句話也可能是米開朗基羅說的）。細胞死亡也是類似的原理：我們有一團細胞，通過某些細胞的死亡形成特定的形狀。一個最著名的例子是脊椎動物指頭和趾頭的形成。

斯：你是說手指或腳趾的形成？

沙：是的。比如在人類胚胎發(fā)育階段，所有脊椎動物的胚胎都有非常明顯的手指間細胞連膜[6]。在我們這樣的脊椎動物中，這些連膜的細胞會發(fā)生大量死亡，最終形成分開的手指。但在鴨子身上，大部分這種細胞死亡不會發(fā)生，所以它們有蹼。

斯：這真是太神奇了。并不是鴨子的蹼長出來了，而是其他動物“切割”掉了蹼結(jié)構(gòu)！我還想知道是否存在一些遺傳變異？我的一些親戚常說：“看看我的腳趾，中間有蹼?！?/strong>

沙：這些可能是殘留的結(jié)構(gòu)，在胚胎發(fā)育過程中沒有完全被消除。

斯：回到與人類相關的話題，關于細胞死亡，這是否可以幫助我們逆轉(zhuǎn)器官衰竭或解決大量細胞死亡的問題？

沙：細胞死亡幾乎與人類所有疾病狀態(tài)相關。從廣義上講，這些問題可以分為兩類。

一類是細胞死亡過多的疾病，如器官梗塞。例如，心臟病發(fā)作時心肌細胞的死亡，或者神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茨海默癥和帕金森癥，大腦中的細胞會死亡。

另一類是本應死亡的細胞沒有死亡，這就是幾乎所有癌癥的本質(zhì)問題。癌細胞中，某些程序停止工作，使得這些有害的細胞無法被正常清除，導致其不恰當?shù)卮婊盍讼聛怼?/strong>

原則上，這些問題幾乎涉及所有主要疾病。盡管細胞死亡并不是每種疾病的根本原因，但有些情況下，如果我們能阻止細胞死亡，至少可以爭取一些時間治療那些本來會徹底消失的細胞。在應用方面，已經(jīng)有一些藥物研究試圖在各種疾病背景下通過抑制或促進細胞死亡來解決問題。例如，目前在臨床中有些藥物專門觸發(fā)腫瘤中特定細胞的死亡，而這些藥物的開發(fā)正是基于我們對細胞死亡機制和相關分子的理解。

斯：聽你之前提到細胞表面的“吞噬我”信號，我不禁想到，這種機制能否應用于癌癥免疫療法，或者類似的治療方法？

沙：目前還沒有專門針對“吞噬我”信號的臨床試驗，但我們可以人工制造這些信號。如果我們能發(fā)現(xiàn)癌細胞表面的一些獨特標記，與其他正常細胞完全不同，就可以生成一種特定抗體來觸發(fā)癌細胞的凋亡。這樣可以精準殺死癌細胞，而不損害身體的其他細胞。

實際上，在癌癥治療領域正在進行一場非凡的革命，被稱為免疫療法。這正是其基礎。其理念是讓身體識別腫瘤細胞的特定獨特標記，生成針對這些標記的免疫反應，然后免疫細胞會通過我們之前提到的多種方式去摧毀這些腫瘤細胞。

斯：我們花了很多時間關注過去幾十年里關于細胞死亡的發(fā)現(xiàn)。我想知道，您是否有一些希望在有生之年看到解答的問題，或者您認為這個領域中還有哪些令人興奮的未解之謎？

沙：是的，我認為我們還有許多需要研究學習的地方。正如你在對話開頭提到的，一個被廣泛研究的細胞死亡過程叫做凋亡。多年來，我們認為這種過程足以解釋動物發(fā)育期間發(fā)生的許多細胞死亡相關事件。

然而，在過去幾十年的研究中，我們發(fā)現(xiàn)，可以完全從動物的基因組中移除這個細胞死亡程序，而動物仍然能夠正常生存。這意味著可能還有其他方式讓細胞死亡。一種方式可能是我提到過的連接細胞型死亡，但這可能并不是唯一的方式。因此，這個關于其他死亡程序的“黑箱”是一個非常有趣的方向，特別是如果我們希望將細胞死亡作為應對疾病的重要角度。

另一個我們希望弄清楚的大問題是：我提到在秀麗隱桿線蟲中，我們確切知道哪個細胞在何時會死亡。而在脊椎動物中，我們并不知道。如果有兩個相鄰的人類細胞，為什么一個會經(jīng)歷細胞死亡而另一個不會？我們對此完全不了解。

所以我認為這變成了一個更大的問題，涉及細胞如何響應其環(huán)境。此時細胞死亡只是一個反應的體現(xiàn)，但它仍然是一個非常迷人的問題，目前完全沒有答案。

斯：太棒了！這些方向非常令人振奮。最后，作為一個參與這項偉大事業(yè)的科學家，您的研究中是否有讓您特別感到快樂的地方？

沙：我熱愛發(fā)現(xiàn)新事物。我一直對發(fā)現(xiàn)別人未曾了解的新事物感興趣。從某種意義上說，我所發(fā)現(xiàn)的具體細節(jié)甚至不是那么重要。因為一旦深入研究細節(jié)，一切看起來都很有趣、令人興奮。只要有問題可以探討，并且我能想象出解決的方法，這就會每天激勵我去工作。而這種激情至今未曾消失。

斯：我很理解這種感覺。我有時會告訴我的研究生，這個問題是什么幾乎不重要，發(fā)現(xiàn)的過程本身就非常令人滿足。一旦深入研究，一切都會變得有趣。

沙：完全同意。這種感覺雖然少見，卻令人感到充實。

斯：弗朗西斯·克里克（Francis Crick）曾經(jīng)說過，與其研究一個瑣碎或無趣的問題，不如去研究一個重要的問題。這句話是否影響過您選擇的研究目標？

沙：我經(jīng)常在決定下一個目標時想到這句話。但老實說，我認為自己不具備決定什么是重要、什么是不重要的傲慢。科學一次次地證明了，那些看似不重要、邊緣化的發(fā)現(xiàn)，往往在幾十年后變得炙手可熱。這可能在生物學、物理學或數(shù)學中都是如此。因此，如果我局限于克里克建議的這個框架，可能會排除掉一些比我想象中更令人興奮的發(fā)現(xiàn)領域。我想，即使我的想象力已經(jīng)不錯，但也不足以預見未來的發(fā)展。

斯：您的回答讓我深受啟發(fā)。這種謙遜不僅是一種美德，從您描述的角度來看，它也可能是一種非常實際的態(tài)度。畢竟，我們真的無法預測未來。

這次對話非常精彩，我都可以和您聊一整天了。

沙：謝謝你，斯蒂芬。我非常享受這次交流。

參考文獻：

[1]www.scientificamerican.com/article/46-000-year-old-worm-possibly-revived-from-siberian-permafrost/

[2]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22845867/

[3]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30220571/

[4]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4981256/

[5]www.nature.com/scitable/topicpage/the-order-of-nucleotides-in-a-gene-6525806/

[6]pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7644521/

文/Steven Strogatz

譯/gross

校對/tamiya2

原文/www.quantamagazine.org/how-is-cell-death-essential-to-life-20241205/

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