中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）年會(huì)期間亮相的一款國(guó)產(chǎn)靶向EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）的單克隆抗體藥物——西妥昔單抗β，其獲批用于RAS/BRAF基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療，打破了同類(lèi)進(jìn)口藥近20年的壟斷，引起了學(xué)界的熱烈關(guān)注。西妥昔單抗β的問(wèn)世，不僅填補(bǔ)了中國(guó)腸癌治療領(lǐng)域長(zhǎng)期缺乏國(guó)產(chǎn)抗EGFR單抗藥物的空白，更以其在療效和安全性上的的優(yōu)勢(shì)，為患者帶來(lái)了顯著的生存獲益。值此契機(jī)，特邀多位腸癌領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家，圍繞西妥昔單抗β研發(fā)歷程、藥物作用機(jī)制、療效和安全性、不良反應(yīng)的有效管理策略，以及在實(shí)際治療決策中的應(yīng)用進(jìn)行深入而細(xì)致的剖析，以饗讀者。

中西方腸癌診療差異及其根源，早篩早治迫在眉睫

中國(guó)國(guó)家癌癥中心2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：全國(guó)CRC發(fā)病率和死亡率分別為36.63/10 萬(wàn)和17.00/10 萬(wàn)，位居惡性腫瘤發(fā)病第二位，死亡率則排在第四位[1]。值得注意的是，CRC發(fā)展相對(duì)緩慢，從有癌變風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展到癌癥歷經(jīng)腺瘤階段、早期癌變階段、局部侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移階段，通常到達(dá)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移階段就意味著進(jìn)入晚期，而這一時(shí)間往往要超過(guò)10年之久[2]，也為腸癌的預(yù)防提供了寶貴的治療“窗口”。若能在CRC早期階段捕捉病變的信號(hào)，患者的5年生存率可顯著提升。然而，我國(guó)CRC早期確診的比例較低，多數(shù)CRC患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，因此，迫切需要加強(qiáng)對(duì)于CRC的早期診斷。

鄧艷紅教授 指出， 相較于西方國(guó)家，我國(guó)在腸癌的早期診斷方面存在顯著差距，具體表現(xiàn)為檢出晚期腸癌患者的比例明顯高于西方，而早期腸癌患者的檢出比例則低于西方。以美國(guó)為例，早在20年前，美國(guó)就已開(kāi)始對(duì)50歲以上的群體進(jìn)行常規(guī)的腸癌篩查，篩查手段包括糞便檢測(cè)和腸鏡等，從而在很大程度上提高了早期腸癌的檢出率。盡管近年來(lái)我國(guó)在大力推廣腸癌篩查，但仍有大量人群因各種原因（如對(duì)腸鏡檢查的認(rèn)識(shí)的不足、誤解、醫(yī)療資源可及性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等）無(wú)法接受腸鏡篩查，患者往往在有癥狀時(shí)才選擇就醫(yī)，而這些癥狀的出現(xiàn)往往標(biāo)志著疾病已經(jīng)進(jìn)入晚期階段。因此，加強(qiáng)腸癌篩查的宣傳教育和普及工作，是未來(lái)提高我國(guó)早期腸癌檢出率的關(guān)鍵，也是改善患者整體生存預(yù)后的重要手段。

（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院 鄧艷紅教授 · 專(zhuān)家訪談）

西妥昔單抗β的研發(fā)之路：從零到一的突破

自2005年全球首款EGFR單抗藥物——西妥昔單抗在中國(guó)上市以后，國(guó)內(nèi)CRC領(lǐng)域再無(wú)抗EGFR同類(lèi)靶點(diǎn)產(chǎn)品問(wèn)世，導(dǎo)致中國(guó)晚期CRC患者在藥物選擇上存在巨大的未被滿足的臨床需求。西妥昔單抗β的臨床研發(fā)從2008年啟動(dòng)至獲批歷經(jīng)16年的歷程[3]，于2024年6月正式上市，這一研發(fā)歷程也正是中國(guó)新藥研發(fā)不斷升級(jí)、創(chuàng)新不斷提升的縮影。

周愛(ài)萍教授表示，西妥昔單抗β的獲批上市，打破了西妥昔單抗的進(jìn)口壟斷局面，為中國(guó)mCRC患者提供新的治療選項(xiàng)。 與此同時(shí)，腸癌的治療策略也在不斷的優(yōu)化，旨在滿足復(fù)雜多變的病情需要。例如在針對(duì)局部晚期直腸癌的研究中，通過(guò)采用新輔助免疫抑制劑（ICIs）對(duì)錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）直腸癌的治療，以及采用ICIs聯(lián)合新輔助放化療(nCRT)對(duì)錯(cuò)配修復(fù)功能完整（pMMR）局部晚期直腸癌的治療，結(jié)果均顯示病理完全緩解（pCR）率得到顯著提高。這些在腸癌領(lǐng)域的探索和取得的成果極大改變了腸癌治療格局。值得一提的是，腸癌治療領(lǐng)域中的部分國(guó)產(chǎn)原研藥已成功邁出國(guó)門(mén)，走向國(guó)際市場(chǎng)，不僅彰顯了國(guó)內(nèi)民族企業(yè)在藥物創(chuàng)新領(lǐng)域的創(chuàng)造力，也充分證明了企業(yè)與研究者之間緊密合作的顯著成效。

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 周愛(ài)萍教授 · 專(zhuān)家訪談）

西妥昔單抗β的機(jī)制揭秘與安全優(yōu)勢(shì)

西妥昔單抗β作為我國(guó)自主研發(fā)的、靶向EGFR的單克隆抗體2.4類(lèi)改良型生物新藥，通過(guò)其顯著的療效，以及安全性的提升，給臨床帶來(lái)了治療新選擇。李恩孝教授指出，西妥昔單抗β作為靶向EGFR單克隆抗體的一款改良型生物新藥，該藥物蛋白制備采用了中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）表達(dá)系統(tǒng)，通過(guò)去除非人糖基化修飾，使得藥物的糖基化模式更接近人類(lèi)，從而顯著降低了超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并有望有效減弱EGFR單克隆抗體的免疫原性。

在談到西妥昔單抗β的療效與安全性時(shí)，李恩孝教授進(jìn)一步闡述道，上市前的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[3]，在中國(guó)RAS/BRAF基因野生型mCRC患者中，西妥昔單抗β與FOLFIRI化療方案的聯(lián)合應(yīng)用，相較于單獨(dú)使用FOLFIRI一線化療，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）延長(zhǎng)至13.1個(gè)月（對(duì)照組為9.6個(gè)月），中位總生存期（mOS）也提升至2.3年（對(duì)照組為1.9年）。此外，西妥昔單抗β與FOLFIRI方案的聯(lián)合應(yīng)用總體耐受性良好，嚴(yán)重輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率極低，僅為0.3%。

這一系列數(shù)據(jù)不僅證實(shí)了西妥昔單抗β在降低免疫原性、減少?lài)?yán)重超敏反應(yīng)等不良反應(yīng)方面的顯著效果，更為我國(guó)RAS/BRAF基因野生型mCRC患者提供了全新、有效和安全性良好的治療選擇。

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 李恩孝教授 · 專(zhuān)家訪談）

晚期腸癌EGFR單抗治療：精準(zhǔn)評(píng)估與不良反應(yīng)管理策略

劉靜教授表示， 在為晚期腸癌患者制定系統(tǒng)治療方案前必須進(jìn)行全面的多維度評(píng)估，如腫瘤特性（如原發(fā)部位、癥狀、轉(zhuǎn)移狀態(tài)及腫瘤負(fù)荷）、患者的身體狀況（年齡、慢性合并癥、體力狀態(tài)）、經(jīng)濟(jì)承受能力和個(gè)人治療意愿等關(guān)鍵要素，以確保治療方案的個(gè)性化和精準(zhǔn)性。而在治療過(guò)程中，醫(yī)生需密切監(jiān)測(cè)接受西妥昔單抗這類(lèi)EGFR單克隆抗體治療的mCRC患者的不良反應(yīng)。如其引發(fā)的皮疹這一不良反應(yīng)不容忽視，皮疹雖可能預(yù)示藥物的有效性，但嚴(yán)重皮疹會(huì)顯著降低患者的生活質(zhì)量，甚至迫使治療中斷。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)患者采取防治皮疹的相關(guān)措施，如避免日曬、加強(qiáng)皮膚保濕及止癢等，并在必要時(shí)使用軟膏、抗組胺類(lèi)藥物或中藥方劑等，以有效緩解皮疹帶來(lái)的不適。

同時(shí)，為了防止可能出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)，醫(yī)生在首次輸液時(shí)需采取充分的抗過(guò)敏預(yù)處理，并全程密切監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)，確保一旦發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，能夠迅速采取措施，避免不良事件的發(fā)生。因此，對(duì)于mCRC患者在接受西妥昔單抗等EGFR單抗治療過(guò)程中，醫(yī)生需全面評(píng)估患者情況，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并采取有效的臨床管理措施，以確保治療的安全性和有效性，從而提升患者的整體治療效果和生活質(zhì)量。

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 劉靜教授 · 專(zhuān)家訪談）

晚期腸癌治療決策：精準(zhǔn)擊破，全方位考量，共筑生命防線

項(xiàng)曉軍教授 表示， 在治療晚期腸癌的過(guò)程中，決策制定需綜合考慮患者疾病特征、個(gè)人狀況等方面因素。首先，對(duì)患者疾病特征的評(píng)估是基礎(chǔ)，這包括明確的病理診斷，如是否是腺癌或者是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等。同時(shí)需關(guān)注免疫組化結(jié)果，并推薦基因檢測(cè)，以識(shí)別KRAS、NRAS、BRAF及HER2等基因的突變以及錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、MMR的表達(dá)缺失或功能缺陷狀態(tài)（dMMR）及HER2過(guò)表達(dá)等情況，為靶向治療提供精準(zhǔn)依據(jù)。其次，患者本人的狀況同樣重要，包括年齡、合并癥、PS評(píng)分、治療意愿及經(jīng)濟(jì)狀況等，這些因素將影響治療策略的選擇，如高強(qiáng)度治療或溫和治療方案的權(quán)衡。在醫(yī)生治療層面，需要不斷學(xué)習(xí)并積極參與MDT（多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作），為不同階段的患者制定最優(yōu)化的治療方案。此外，全程管理也至關(guān)重要，包括對(duì)患者療效及不良反應(yīng)的全面監(jiān)測(cè)，并關(guān)注最新的臨床研究進(jìn)展，適時(shí)為患者提供合適的治療建議及信心支持。因此，晚期腸癌的治療決策是一個(gè)復(fù)雜而綜合的過(guò)程，需考慮多方面因素，以確保治療的有效性和安全性。

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 項(xiàng)曉軍教授 · 專(zhuān)家訪談）

西妥昔單抗β：腸癌治療國(guó)產(chǎn)新突破，引領(lǐng)藥物創(chuàng)新潮流

劉波教授 表示，西妥昔單抗β的問(wèn)世不僅填補(bǔ)了中國(guó)在腸癌治療領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)期缺失的抗EGFR單抗國(guó)產(chǎn)藥物的空白，而且標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)藥物在創(chuàng)新研發(fā)領(lǐng)域取得的新突破。 然而，盡管近年來(lái)我國(guó)在創(chuàng)新藥物的研發(fā)上取得了顯著的進(jìn)展，但在原研藥物的深度創(chuàng)新和技術(shù)突破方面，仍然需要做出更多、更為重大的努力。特別是在理解和挖掘復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境及其新機(jī)制方面，我國(guó)亟需進(jìn)一步提升藥物的創(chuàng)新能力，以實(shí)現(xiàn)更深層次的技術(shù)進(jìn)步和突破。在此過(guò)程中，加強(qiáng)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的接軌和合作顯得尤為重要，包括深化國(guó)際多中心臨床研究合作、拓展全球市場(chǎng)推廣及注冊(cè)等。同時(shí)，政府的政策支持和資金投入也是不可或缺的關(guān)鍵因素，它們將激勵(lì)和推動(dòng)更多的本土創(chuàng)新企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)積極參與到全球藥物研發(fā)的激烈競(jìng)爭(zhēng)中來(lái)。

針對(duì)腫瘤微環(huán)境中的機(jī)制，如缺氧誘導(dǎo)的血管生成、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）促進(jìn)的腫瘤轉(zhuǎn)移，以及免疫抑制因子如M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞和髓源性抑制（MDSC）細(xì)胞的作用等，臨床上正在積極研發(fā)程序性死亡受體1（PD-1）、程序性死亡配體1（PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑。同時(shí)，針對(duì)腫瘤微環(huán)境中的代謝異常、炎癥反應(yīng)、腸粘膜屏障損害以及放化療后的氧化損傷等一系列問(wèn)題，臨床上也需要采取更為精準(zhǔn)和有效的聯(lián)合治療手段，如免疫聯(lián)合抗血管生成、免疫聯(lián)合化療等，以不斷優(yōu)化和完善治療方案，讓患者“活得更久和更好”的夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 劉波教授 · 專(zhuān)家訪談）

· 總結(jié) ·

通過(guò)加強(qiáng)腸癌的早期診療與篩查的工作力度，并廣泛傳播相關(guān)宣傳教育，能夠有效降低CRC的早診率，顯著提升患者的生存率。而在這一積極預(yù)防與治療并進(jìn)的舉措下，創(chuàng)新藥物的研發(fā)同樣至關(guān)重要。西妥昔單抗β作為國(guó)內(nèi)抗EGFR單抗藥物的新突破，不僅標(biāo)志著我國(guó)在CRC治療領(lǐng)域取得了重大突破，還改寫(xiě)了EGFR抑制劑在中國(guó)的處方格局。

西妥昔單抗β的獲批上市對(duì)臨床醫(yī)生和廣大患者而言，是一個(gè)重大的喜訊。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，西妥昔單抗β的推出，為中國(guó)RAS/BRAF野生型mCRC患者提供了一個(gè)全新的、既安全又有效的治療選項(xiàng)。從患者的視角出發(fā)，西妥昔單抗β的上市有望通過(guò)促進(jìn)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，推動(dòng)藥品的降價(jià)，提高藥物的可及性，為更多的mCRC患者帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的獲益，實(shí)現(xiàn)治療效果與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)之間的更優(yōu)平衡。

參考文獻(xiàn)：

[1]Han, B., et al., Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024. 4(1): p. 47-53.

[2]SHAUKAT A，LEVIN T R．Current and future colorectal cancer screening strategies［J］．Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2022，19（8）：521-531．

[3]西妥昔單抗β說(shuō)明書(shū)

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)