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以前有個(gè)朋友，腸胃特別脆弱，換環(huán)境動(dòng)輒水土不服，遇到什么事兒就很容易拉肚子。后來(lái)我學(xué)到腸易激綜合征（IBS），感覺(jué)他可能有這個(gè)問(wèn)題。

IBS的癥狀有很多種，比如腸道痙攣、慢性疼痛、腹脹、腹瀉/便秘等等。腹瀉型IBS（IBS-D）算得上非常常見(jiàn)。IBS-D發(fā)作與腸道感染、飲食、年齡等多種因素有關(guān)，神經(jīng)/心理壓力也是IBS-D發(fā)病的重要原因。

壓力和腸道，估計(jì)咱們的讀者也能一下說(shuō)出腸腦軸的存在；此外，壓力也會(huì)激活下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）這條通路，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致腸道超敏反應(yīng)。

近期，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院靳津、東南大學(xué)李異媛團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞·代謝》雜志發(fā)文，指出了第三條IBS-D發(fā)作的關(guān)鍵機(jī)制通路。

研究者們發(fā)現(xiàn)，壓力會(huì)促使CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生大量黃嘌呤，增加腸道中的鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）產(chǎn)生的亞精胺。亞精胺會(huì)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞中1型干擾素（IFN-α）的表達(dá)，減少結(jié)腸平滑肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致排便增加。

乳桿菌是一種益生菌，但這項(xiàng)研究指出L. murinus在IBS-D發(fā)作中扮演著重要角色，將其作為抗生素治療的目標(biāo)或許是有幫助的。同樣，從飲食角度避免有利于L. murinus的食物也有改善IBS-D的潛力。

論文題圖

早有研究認(rèn)為心理因素與IBS之間存在因果關(guān)聯(lián)。

臨床研究數(shù)據(jù)顯示，IBS-D患者出現(xiàn)焦慮和抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高，創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙患者也常見(jiàn)IBS-D。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腸腦軸的神經(jīng)關(guān)聯(lián)直接參與了IBS的發(fā)生，放大了疼痛信號(hào)和腸道對(duì)刺激的敏感性；此外HPA軸導(dǎo)致去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇釋放增加，二者通過(guò)交感神經(jīng)活動(dòng)增加了腸道的超敏反應(yīng)。

研究者們?cè)诖饲暗墓ぷ髦邪l(fā)現(xiàn)了第三條可能的機(jī)制：慢性應(yīng)激可以引導(dǎo)CD4+T細(xì)胞過(guò)量產(chǎn)生黃嘌呤（Xan），黃嘌呤會(huì)積累在杏仁核和過(guò)度激活的少突膠質(zhì)細(xì)胞中，導(dǎo)致焦慮癥狀。

巧合的是，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，次黃嘌呤的消耗與IBS發(fā)病密切相關(guān)。兩相結(jié)合，黃嘌呤在IBS中的作用就令人生疑了起來(lái)。

研究者給小鼠腹腔注射了黃嘌呤，發(fā)現(xiàn)這能顯著導(dǎo)致小鼠的內(nèi)臟敏感性和糞便含水量增加，小鼠糞便排出增加，出現(xiàn)了明顯的IBS-D樣癥狀。

黃嘌呤會(huì)導(dǎo)致小鼠的直腸擴(kuò)張和排便增加

單細(xì)胞RNA測(cè)序結(jié)果顯示，黃嘌呤會(huì)影響小鼠結(jié)腸平滑肌細(xì)胞收縮相關(guān)基因和1型干擾素相關(guān)通路基因的表達(dá)。同時(shí)，免疫組化結(jié)果也顯示，壓力+黃嘌呤誘導(dǎo)的IBS小鼠結(jié)腸中IFN-α顯著減少。IFN-α能夠直接影響平滑肌細(xì)胞收縮，看來(lái)就是它了。

經(jīng)過(guò)分析，結(jié)腸中IFN-α主要來(lái)自一組漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC），壓力和黃嘌呤都會(huì)抑制pDC中IFN-α的表達(dá)。

但是IFN-α又和黃嘌呤有什么關(guān)系呢？

結(jié)合此前關(guān)于IBS-D患者腸菌紊亂的結(jié)論，研究者將懷疑的目光放到了腸道微生物身上。

在使用頭孢西丁、慶大霉素、甲硝唑、萬(wàn)古霉素混合抗生素治療后，無(wú)論是壓力應(yīng)激還是黃嘌呤都不會(huì)再導(dǎo)致小鼠的內(nèi)臟敏感性增加了?？磥?lái)腸菌里的確是有奧妙。

經(jīng)鑒定，在多種IBS模式小鼠中都發(fā)現(xiàn)了鼠乳桿菌（L. murinus）的上調(diào)，壓力應(yīng)激或黃嘌呤能夠明顯促進(jìn)鼠乳桿菌的繁殖，而鼠乳桿菌也可以誘導(dǎo)小鼠的IBS相關(guān)癥狀。

鼠乳桿菌會(huì)導(dǎo)致小鼠內(nèi)臟敏感性增加

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，鼠乳桿菌的代謝物亞精胺是導(dǎo)致IBS癥狀的直接原因。當(dāng)抑制了鼠乳桿菌中合成亞精胺的相關(guān)酶，鼠乳桿菌就不再能夠誘導(dǎo)IBS癥狀了。

總結(jié)一下，壓力導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞過(guò)量產(chǎn)生黃嘌呤，黃嘌呤使得鼠乳桿菌產(chǎn)生更多亞精胺，亞精胺則作用于pDC，抑制了其IFN-α的表達(dá)，最終影響了結(jié)腸平滑肌的運(yùn)動(dòng)。

有趣的是，此前有一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌敏感的利福昔明，能夠有效治療IBS-D患者，與這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)形成了相互印證。

這意味著在IBS治療中，抗生素的選擇需要多加考慮。L. murinus一般被認(rèn)為是一種益生菌，但在IBS的情況下，它也可以成為有重要價(jià)值的治療靶點(diǎn)。

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參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00366-8

本文作者 | 代絲雨