CAR-T在國內(nèi)何時熬到天明？

當(dāng)亙喜生物被阿斯利康收購，傳奇生物也被曝收到海外資本并購邀約，引發(fā)“中國CAR-T已死”的擔(dān)憂，當(dāng)CAR-T產(chǎn)品兩過醫(yī)保大門而未入，致使商業(yè)化陰云遲遲未散。

一種可治愈癌癥的創(chuàng)新療法，不可能長期只讓少數(shù)人獲益，也不可能長期得不到國家支付體系的支持，拐點終將到來，關(guān)鍵是等不等得起。中國Big Pharma近期密集加碼細胞療法，一定是看到了積極變化。

行業(yè)瓶頸期，誰來扛起中國細胞療法大旗？作為國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域“第一個吃螃蟹的人”，復(fù)星醫(yī)藥積極應(yīng)戰(zhàn)。

9月13日，復(fù)星醫(yī)藥公告擬100%持股復(fù)星凱特并增資。本次轉(zhuǎn)讓完成后，復(fù)星凱特將納入復(fù)星醫(yī)藥合并報表子公司范圍，擬更名為復(fù)星凱瑞，并將作為復(fù)星醫(yī)藥細胞治療技術(shù)的核心平臺，持續(xù)聚焦腫瘤免疫治療領(lǐng)域，推動CAR-T細胞治療產(chǎn)品在國內(nèi)擴大覆蓋面。

上個月，華東醫(yī)藥再次出手CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化授權(quán)引進，石藥集團CAR-T獲批SLE臨床試驗。這股熱潮的背后是CAR-T產(chǎn)品在國內(nèi)的啟蒙教育階段已經(jīng)完成，支付改善與技術(shù)創(chuàng)新正朝著可及性拐點雙向奔赴。

CAR-T產(chǎn)品事實上對國內(nèi)支付能力進行了一次壓力測試，也在催熟多元化支付體系的形成，目前商業(yè)健康險可以覆蓋患者使用奕凱達?（復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液）的全部藥費及住院治療的花費，大大減輕患者治療負擔(dān)。

與此同時，CAR-T已上市產(chǎn)品正降本提線（生產(chǎn)端成本持續(xù)下降，朝前線患者治療、門診用藥發(fā)展），并且從血液腫瘤領(lǐng)域破圈，拓展至患者基數(shù)龐大的實體瘤和慢病領(lǐng)域。這意味著在規(guī)模效應(yīng)推動下，CAR-T產(chǎn)品將逐步平民化。

01

押注創(chuàng)新療法的決心

如何評價中國BigPharma大力押注創(chuàng)新療法？

復(fù)星凱特由復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma于2017年共同出資設(shè)立，2021年6月實現(xiàn)中國境內(nèi)首個CAR-T產(chǎn)品奕凱達?獲批上市，開啟中國CAR-T治療元年，實現(xiàn)國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域從0到1的突破。

現(xiàn)在復(fù)星凱特即將進入全新發(fā)展階段。復(fù)星醫(yī)藥控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)擬現(xiàn)金出資受讓Kite Pharma持有的復(fù)星凱特50%的股權(quán)。轉(zhuǎn)讓完成后，復(fù)星醫(yī)藥將持有復(fù)星凱特100%的股權(quán)，并擬作為單一股東現(xiàn)金出資1000萬美元或等值人民幣對復(fù)星凱特進行增資。

本次交易除了50%的股權(quán)轉(zhuǎn)讓部分，復(fù)星凱特還與Kite Pharma就原許可協(xié)議進行全面修訂及重述并達成《修訂及重述之許可協(xié)議》。復(fù)星凱特應(yīng)根據(jù)許可協(xié)議向Kite Pharma根據(jù)許可產(chǎn)品年度凈銷售額的達成情況，向Kite Pharma支付至多3,500萬美元的銷售里程碑。同時就所有許可產(chǎn)品于許可區(qū)域內(nèi)的年度凈銷售額，按7%-13%不等的比例向Kite Pharma支付特許權(quán)使用費。本次交易需要滿足上述所有協(xié)議安排。

復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma合作模式升級，不影響奕凱達?后續(xù)醫(yī)院落地。

從此，復(fù)星凱瑞將更好地融入復(fù)星醫(yī)藥體系，市場化更加靈活，管線體系更加開放，不再局限于Kite的產(chǎn)品。

逆勢加碼，復(fù)星醫(yī)藥在細胞治療領(lǐng)域作出表率，顯示出把未來復(fù)星凱瑞打造成為CAR-T頭部企業(yè)的決心。此外，復(fù)星醫(yī)藥近年一直在資產(chǎn)調(diào)倉和業(yè)務(wù)聚焦的戰(zhàn)略，增持核心資產(chǎn)，本次交易也彰顯出聚焦創(chuàng)新藥發(fā)展的決心。

復(fù)星醫(yī)藥名列2023年度中國醫(yī)藥工業(yè)百強榜TOP4，2024H1研發(fā)投入27.37億元，其中制藥業(yè)務(wù)研發(fā)投入24.06億元，占制藥業(yè)務(wù)收入16.39%，創(chuàng)新藥收入保持穩(wěn)健增長。推動自研創(chuàng)新產(chǎn)品出海，強化全球市場布局，復(fù)星醫(yī)藥2024H1海外收入達到55.1億元，同比提升15.13%。

從2015年藥審改革算起，創(chuàng)新藥行業(yè)至今不足10年，仍然是一種全新事物，對藥企創(chuàng)新的評價體系還比較稚嫩。市場對傳統(tǒng)大型綜合藥企比較苛刻，既要積極創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，又要各條業(yè)務(wù)線都能盈利，在這種情況下，押注尚在投入階段的新興療法需要很大的勇氣。

無論多么艱難，有創(chuàng)新才有前途，在資本寒冬中，Big Pharma在體內(nèi)培育新興療法是有比較優(yōu)勢的，對研發(fā)管線給予長期資產(chǎn)支持，對商業(yè)化進行品牌、渠道賦能。

Kite Pharma表示：“現(xiàn)在，復(fù)星醫(yī)藥完全有能力獨立運營復(fù)星凱特。”事實上復(fù)星凱特一直在努力增強自研能力。公司已經(jīng)形成了包括早期研究、臨床開發(fā)、藥政注冊、生產(chǎn)與質(zhì)量、采購與供應(yīng)等全鏈條的CAR-T專業(yè)隊伍和人才梯隊。目前，公司的生產(chǎn)、質(zhì)量和供應(yīng)鏈團隊都是已經(jīng)有豐富的CAR-T商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗的，能夠高質(zhì)量保障產(chǎn)品供應(yīng)。

細胞療法的春天一定會來，就看誰熬得久，在復(fù)星醫(yī)藥的懷抱中，未來復(fù)星凱瑞前景可期。

02

量變終將引起質(zhì)變

CAR-T貌似在國內(nèi)陷入停滯，其實，在支付環(huán)節(jié)、降本提線、適應(yīng)癥突破、技術(shù)更新上都有進展。

多元支付方式

奕凱達?已累計惠及超過700位淋巴瘤患者，復(fù)星凱特已在全國28個省區(qū)市建立170多家奕凱達?高標準治療中心，并推動奕凱達?納入超過110款城市惠民保項目以及超過80款商業(yè)健康保險項目。商業(yè)健康險則可以覆蓋患者使用奕凱達?的全部藥費及住院治療的花費，通常城市惠民保對使用奕凱達?患者的賠付比例是非既往癥患者70%，既往癥患者30%的藥費賠付比例。以滬惠保為例，滬惠保對淋巴瘤患者不區(qū)分是否為既往癥，每位患者可以獲得最高50萬元的賠付，直接降低患者用藥支出的40%。

探索支付模式創(chuàng)新，復(fù)星凱特和國藥控股旗下健康管理和患者綜合服務(wù)平臺宸汐健康聯(lián)合發(fā)布奕凱達?中國首款淋巴瘤按療效價值支付計劃，符合條件的患者在使用奕凱達?治療后，若未能達到完全緩解（CR），將獲得最高60萬人民幣的返還。為患者使用奕凱達?奠定了堅實的治療用藥價值保障。該項目自2024年1月1日啟動以來，已有近200位患者入組項目，在完成療效評估的患者中完全緩解（CR）率超過58%，進一步增強了公司對奕凱達?產(chǎn)品的信心和推進創(chuàng)新支付的決心。

預(yù)計未來細胞治療產(chǎn)品將持續(xù)拓展商業(yè)保險和惠民保，覆蓋更多的城市。隨著納入商保的時間越長、覆蓋的潛在患者基數(shù)越大，CAR-T產(chǎn)品勢必將逐漸放量。

今年申請參與醫(yī)保談判的CAR-T產(chǎn)品已達到4款，估計談成的可能性仍然不大，但這個探索過程本身是有意義的，給患者帶來獨特臨床獲益的高價值療法的償付機制終將建立起來。

未來有望形成國家醫(yī)保、惠民保、商業(yè)保險、慈善捐贈多種渠道綜合發(fā)力的多元化支付方式，共同解決百萬藥的支付問題。

降本提線

據(jù)《國際癌癥雜志》文獻報道，在CAR-T的整個生產(chǎn)流程中，培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T所用的上游原材料（培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體），約占總成本49~51%，其中，病毒載體的GMP生產(chǎn)約占總成本30%。

當(dāng)病毒載體規(guī)?；a(chǎn)時，可降低CAR-T細胞制備的生產(chǎn)成本，以葛蘭素史克的慢病毒載體生產(chǎn)為例，生產(chǎn)100劑CAR-T慢病毒載體時，成本約為2.5萬美元/劑，生產(chǎn)1000劑時，成本約為4000美元/劑，生產(chǎn)10000劑時，成本約為1500美元/劑。

CAR-T還有約50%生產(chǎn)成本為固定成本。據(jù)西南證券研報，對于一個只有一臺機器用于封閉和自動化生產(chǎn)的無塵室，每年固定成本總計約為584131美元。

國內(nèi)CAR-T企業(yè)都在努力降本，以復(fù)星凱特為例，物料方面，在保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠的前提下，持續(xù)推動國產(chǎn)替代，工藝技術(shù)的優(yōu)化改進和數(shù)據(jù)研究，將幫助公司更好地推進此項工作，已上市產(chǎn)品通過跟Kite Pharma的合作協(xié)議，可以確保病毒載體的穩(wěn)定供應(yīng)，新引入產(chǎn)品在物料，包括病毒載體，會有更多選擇考慮；生產(chǎn)工藝方面，通過自動化和智能化平臺搭建，提升人工效率，縮短制備周期；固定成本方面，現(xiàn)有的生產(chǎn)基地產(chǎn)能可以滿足當(dāng)前市場需求，隨著規(guī)模效應(yīng)逐步釋放，分攤到每一份CAR-T細胞的成本降幅將非常顯著，未來結(jié)合工藝和產(chǎn)能，更科學(xué)地進行生產(chǎn)布局，有望較大幅度降低運營成本。

向前線治療的廣闊空間拓展，奕凱達?是國內(nèi)唯一獲批二線適應(yīng)癥的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，重要進展，為一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者帶來新的希望。

技術(shù)更新及適應(yīng)癥突破

CAR-T平民化有望以自免適應(yīng)癥獲批商業(yè)化為起點。

今年2月21日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett教授團隊在《NEJM》雜志上報道15名自身免疫性疾病患者（8名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、4名系統(tǒng)性硬化癥患者和3名特發(fā)性炎性肌病患者）在接受CAR-T產(chǎn)品治療后重獲新生，不再出現(xiàn)癥狀或不再需要進行新的治療，其中第一批接受治療的患者已經(jīng)保持兩年多無病狀態(tài)。

自免疾病一般無法治愈，需要長期服藥，CAR-T的優(yōu)勢誰與爭鋒，相當(dāng)于把患者的免疫系統(tǒng)一鍵重啟，有治愈自免疾病的可能性。

目前在國內(nèi)正在開發(fā)用于治療自免疾病的CAR-T產(chǎn)品管線已有數(shù)十款，大部分都主攻SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡），復(fù)星凱特BCMA/CD19雙靶向CAR-T產(chǎn)品FKC-288選擇的適應(yīng)癥橫跨血液瘤、自身免疫性腎病以及罕見病輕鏈（AL）淀粉樣變性。

隨著自免疾病、實體瘤適應(yīng)癥的拓展，以及通用現(xiàn)貨型療法的突破，細胞治療將挖掘巨大的市場空間，生產(chǎn)成本有望大幅降低，定價將更加平民化。

雖然暫時難以復(fù)制ADC賽道的火爆，但細胞治療的細微進步每天都在發(fā)生，量變終將引起質(zhì)變。

作為中國CAR-T市場的啟蒙者，復(fù)星醫(yī)藥如今又主動擔(dān)負起破局者的重任。Axi-cel（阿基侖賽注射液）已是全球擁有最多和最大樣本量真實世界研究數(shù)據(jù)的CAR-T產(chǎn)品，以及目前擁有最長隨訪時間的CAR-T產(chǎn)品，基于成熟的細胞療法研發(fā)、生產(chǎn)和供應(yīng)管理體系，復(fù)星醫(yī)藥將釋放時間的復(fù)利，開發(fā)更多創(chuàng)新可能性。