時(shí)至今日，我們終于在HIV疫苗門前敲開了一條縫隙。

從1987年第一次人體臨床試驗(yàn)，疫苗被用來預(yù)防艾滋病（HIV）的感染，科學(xué)家們便踏上了艾滋病人體疫苗的漫漫征途。

“目前在研的任何一種候選疫苗都不可能成功?！比祟惷庖呷毕莶《狙芯繉＜伊_納德·德羅齊埃于2008年4月的美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)表了如此心灰意冷的判斷。距離那次會(huì)議已經(jīng)16年了，全球HIV患者群體也日益龐大。

聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署曾經(jīng)發(fā)文指出，2022年全球有3900萬艾滋病感染者；新增130萬艾滋病病毒感染者；63萬人死于艾滋病相關(guān)疾病。

對(duì)于這個(gè)人類一生之?dāng)硜碚f，其作為逆轉(zhuǎn)錄病毒，能直接進(jìn)入遺傳編碼并與之融合，一旦進(jìn)入細(xì)胞就會(huì)永久存在。狡猾的是，它會(huì)首先攻擊重要的輔助T細(xì)胞，造成免疫系統(tǒng)識(shí)別障礙，繁殖以后免疫系統(tǒng)失效。

兼之近乎無限的變異可能、不直接攻擊某一器官的特征、沒有合適的動(dòng)物模型等種種因素，使得HIV疫苗研發(fā)宛若“在沒有指南針的情況下飛行”。

同為RNA病毒，新冠疫苗僅用不到一年時(shí)間就成功問世，而HIV疫苗歷經(jīng)40余年，耗費(fèi)千億美元卻無功而返。《科學(xué)》雜志在2015年便指出，花在尋找針對(duì)該病毒的疫苗上的錢，比歷史上任何疫苗都多，僅美國國立衛(wèi)生研究院每年就投入近5億美元（約合人民幣36億元），用于艾滋病毒的疫苗研究，但想要生產(chǎn)出一種有效的艾滋病疫苗，依然是一個(gè)遙遠(yuǎn)的夢(mèng)想。

“時(shí)至今日，我們終于在HIV疫苗門前敲開了一條縫隙。”美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身名譽(yù)教授盧山向億歐大健康誠懇說到。HIV疫苗研發(fā)為何屢戰(zhàn)屢?。课覀冸xHIV疫苗還有多遠(yuǎn)？?jī)|歐大健康為其做了專訪，試圖探尋HIV疫苗的攻堅(jiān)之路。

撬開HIV疫苗緊閉的大門

從最初的重組亞單位疫苗、HIV病毒樣載體疫苗、RNA疫苗，DNA疫苗到早期各種聯(lián)合免疫，已經(jīng)進(jìn)行過臨床試驗(yàn)的HIV疫苗有200多個(gè)，僅有一次使用病毒載體聯(lián)合蛋白質(zhì)疫苗2008年在泰國臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出一定效果，但此后在南非的跟蹤試驗(yàn)未能重復(fù)這一結(jié)果。

一種理想的疫苗應(yīng)該能夠完全阻止病毒感染或殺滅已感染的病毒，然而在HIV領(lǐng)域達(dá)到這一目標(biāo)卻難上加難。強(qiáng)生的HIV疫苗Mosacio，使用來自各種HIV-1亞型的基因創(chuàng)建免疫原，并且，在注射方案中還添加二價(jià)可溶性蛋白，最終卻因3期臨床的失敗于2023年黯然退場(chǎng)。

在HIV疫苗研發(fā)中，無數(shù)科研學(xué)者、企業(yè)穿越漫長(zhǎng)的黑暗隧道，卻只能看見一道堵得嚴(yán)絲合縫的大門。

讓人們?cè)贖IV疫苗研發(fā)的黑暗隧道中，依稀看到曙光的是最近一項(xiàng)研究結(jié)果。

盧山教授團(tuán)隊(duì)近日在國際生物頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊公布了他們研究開發(fā)的艾滋疫苗在人體實(shí)驗(yàn)取得多個(gè)重大進(jìn)展，研究結(jié)果發(fā)表在柳葉刀子刊Lancet HIV 上。

這項(xiàng)研究名為HVTN 124，是一項(xiàng)隨機(jī)、I期、安慰劑對(duì)照、雙盲研究，包括18—50歲低感染風(fēng)險(xiǎn)且HIV血清陰性的參與者。參與者在美國的六個(gè)臨床地點(diǎn)入組，并被隨機(jī)分配到安慰劑組或兩個(gè)疫苗組之一（即“初免—加強(qiáng)”或“共同給藥”）。

他們的PDPHV疫苗由五個(gè)DNA質(zhì)粒和四個(gè)重組蛋白成分組成，可對(duì)全世界HIV所有16種主要亞型和重組形式達(dá)到95％以上的覆蓋。

在2018年4月19日至2019年2月13日期間，共有60名參與者入組。志愿者在完成歷時(shí)8個(gè)月的接種后，又跟蹤了一年以確定免疫效果和安全性。結(jié)果顯示，和過往各種艾滋疫苗人體試驗(yàn)結(jié)果相比，盧山教授團(tuán)隊(duì)艾滋疫苗在HVTN124取得的各項(xiàng)免疫指標(biāo)均超過既往人體試驗(yàn)的結(jié)果，免疫反應(yīng)效價(jià)高且廣譜，第一次實(shí)現(xiàn)一個(gè)艾滋疫苗能同時(shí)誘導(dǎo)多種功能性抗體免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)。

更重要的是在具有保護(hù)意義的特殊免疫指標(biāo)上也取得前所未有的高反應(yīng)，這個(gè)疫苗在人體試驗(yàn)中并且展現(xiàn)出良好的安全性和持久的免疫效果。

鑒于此項(xiàng)研究的重要性，Lancet HIV特別邀請(qǐng)了法國國家生命研究院前院長(zhǎng)Yves Levy撰寫了一篇評(píng)論，強(qiáng)調(diào)了盧教授團(tuán)隊(duì)疫苗設(shè)計(jì)對(duì)未來疫苗學(xué)發(fā)展的重要啟示。

多價(jià)DNA+蛋白HIV疫苗，HIV疫苗的創(chuàng)新之路

無數(shù)HIV疫苗的研制失敗經(jīng)驗(yàn)，向人們昭示了：鑒于艾滋病毒的復(fù)雜性，在誘導(dǎo)HIV中和抗體產(chǎn)生的同時(shí)，還需要有效地刺激多種免疫保護(hù)機(jī)制包括細(xì)胞免疫，這對(duì)研發(fā)HIV疫苗至關(guān)重要。

盧山教授作為核酸疫苗（包括DNA和RNA）領(lǐng)域的奠基人之一， 于1996年建立世界上首個(gè)核酸研究室，并創(chuàng)建推廣序貫疫苗理論，在全球新冠疫苗使用中被證實(shí)其巨大價(jià)值。長(zhǎng)達(dá)20余年的美國board certified內(nèi)科臨床醫(yī)生，使得他對(duì)于HIV疫苗有深入且獨(dú)到的思考。

“聯(lián)合免疫是科學(xué)的進(jìn)展，我們?cè)谘芯窟^程中發(fā)現(xiàn)，先給DNA再給蛋白質(zhì)，比單純一種疫苗技術(shù)要好很多?！彼赋?，當(dāng)下學(xué)術(shù)界對(duì)于序貫免疫的聯(lián)合疫苗概念已無爭(zhēng)論。

HIV疫苗的研發(fā)一直有諸多難點(diǎn)，比如艾滋病病毒毒株序列的高度變異性；病毒關(guān)鍵抗原會(huì)形成高度糖基化，從而將其抗原表位隱匿起來等。盧教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)其中公認(rèn)的兩個(gè)關(guān)鍵技術(shù)挑戰(zhàn)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展：一是Env抗原的低免疫原性；二是高突變率的HlV-1 Env抗原。

PDPHV疫苗以DNA結(jié)合蛋白序貫的免疫方式，誘導(dǎo)高滴度和高質(zhì)量免疫應(yīng)答，用來遞送全新的疫苗抗原設(shè)計(jì)破局HIV疫苗研發(fā)難點(diǎn)。

他們采用的技術(shù)路徑是首先編碼HIV包膜蛋白抗原的DNA疫苗激活抗原特異性B細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)DNA初免可以保持病毒抗原的原始結(jié)構(gòu)，以誘導(dǎo)高質(zhì)量的保護(hù)抗體，然后用對(duì)應(yīng)的重組HIV包膜蛋白刺激放大這些B細(xì)胞，從而產(chǎn)生大量針對(duì)艾滋包膜蛋白特異性抗體，這種免疫方式也可以維持長(zhǎng)期的高滴度抗體水平。

同時(shí)他們的Env抗原設(shè)計(jì)具有廣譜特性。“我們團(tuán)隊(duì)花了10年的時(shí)間，分析了60—80個(gè)病毒抗原，最終選擇了四種，構(gòu)建表達(dá)不同的Env gp120（A、B、C和AE型）的DNA疫苗，和一種表達(dá)gag p55（C型）的DNA疫苗。”盧山教授指出，挑選的這四個(gè)亞型包膜蛋白抗原在病毒基因變異上可以覆蓋16種HIV亞型。然后，用與之對(duì)應(yīng)的GLA-SE佐劑重組gp120蛋白疫苗作為加強(qiáng)免疫。

效果顯而易見。PDPHV疫苗在HVTN124試驗(yàn)的志愿者體內(nèi)誘導(dǎo)出能識(shí)別非常廣譜的多種抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)，成為多年來免疫效果最好的一個(gè)艾滋疫苗。

隨后盧山教授團(tuán)隊(duì)在另一個(gè)國際科學(xué)期刊Nature Communications上報(bào)道從接受他們的PDPHV疫苗的志愿者體內(nèi)分離出一株針對(duì)艾滋病毒和人體宿主CD4+T細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)（CD4bs）的單克隆抗體。這個(gè)抗體具有阻斷多種亞型艾滋病毒的中和功能，包括一些較難中和的Tier2病毒。

要知道，通過疫苗在正常人體中誘導(dǎo)出CD4bs特異且能中和Tier2病毒的抗體，是整個(gè)艾滋疫苗領(lǐng)域幾十年來的核心夢(mèng)想，尤其近年來美國NIH花了重金，把誘導(dǎo)這類抗體當(dāng)作艾滋疫苗研發(fā)的重點(diǎn)，好幾個(gè)著名團(tuán)隊(duì)在花了好幾年時(shí)間后，在人體試驗(yàn)一直未能取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

歸根結(jié)底，調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)基本應(yīng)答機(jī)制是最有效的方法，喚醒足夠的抗原特異性的T細(xì)胞和B細(xì)胞，尤其是擔(dān)負(fù)不同任務(wù)的免疫反應(yīng)。“這很像兩軍對(duì)陣，與其靠bnAb（廣譜中和抗體）單打獨(dú)斗，不如靠千軍萬馬，要有包括結(jié)合抗體，ADCC抗體等各種功能的抗體，也要有高T細(xì)胞反應(yīng)?！北R山教授分析道。

正如許多突破一樣，這種表面上的一鳴驚人其實(shí)是數(shù)十年之功，在他看來，科研要返璞歸真，做最艱苦的事情，做深入的科研，把原始挑戰(zhàn)搞得清清楚楚，再往前推動(dòng)。

“我們?nèi)栽诶^續(xù)前行努力，艾滋病疫苗還有很多工作可做，但現(xiàn)在我們可以說絕非毫無希望?！北R山教授鄭重說道。在抗擊HIV的征途上，成功失敗極難預(yù)料，但往前走，原來緊閉的大門就有可能被一點(diǎn)點(diǎn)的打開。