什么叫基因的群體差異呢？

在你身體絕大部分細(xì)胞中，都有一套完整的DNA，一共 23 對(duì)，46 條。每一條，都像一把巨長(zhǎng)無(wú)比的梯子，每一層不是 A-T，就是 C-G組成。加起來(lái)一共約有 60 億層。

找 100 個(gè)人，把他們的 DNA 全測(cè)了，然后統(tǒng)計(jì)在 1 號(hào)梯子，第 5 層上都是什么類(lèi)型，發(fā)現(xiàn) A-T 組合出現(xiàn)的比率是 20%。

然后再找 100 個(gè)人，發(fā)現(xiàn)在這個(gè)群體里， A-T 組合出現(xiàn)的比率為 70%。

70% - 20% = 50%

這就是基因的群體差異，具體說(shuō)就是某條 DNA 的某個(gè)具體位置上，不同的群體，針對(duì)某個(gè)類(lèi)型，比例存在差異。

兩個(gè)群體的基因差異越大，還意味著有比例差異的 DNA 位點(diǎn)數(shù)目多。

在29235 位各色小伙伴中， GSA 芯片老用戶(hù)有 10752 位，ASA 芯片新用戶(hù)有 18483 位。因?yàn)檫@ 2 款芯片差異有些大，我們分別探索了這兩個(gè)群體，并且得到了較為一致的結(jié)論。

簡(jiǎn)單說(shuō)，在中國(guó)漢族群體內(nèi)部，我們發(fā)現(xiàn)了基于地域的基因群體差異：

1. 從中國(guó)北部到南部，呈現(xiàn)連續(xù)變化，主要可以分為 3 類(lèi)：長(zhǎng)江以北的漢族，長(zhǎng)江以南的漢族，珠江流域的漢族。

2. 從中國(guó)東部到西部，分類(lèi)略復(fù)雜，在長(zhǎng)江以北的漢族，東西方向沒(méi)有展示出明顯的差異；而在長(zhǎng)江以南的漢族，以及珠江流域的漢族，則呈現(xiàn)明顯的連續(xù)變化。

綜合上面南北和東西差異，我們發(fā)現(xiàn)在中國(guó)漢族內(nèi)部，可以分為 5 類(lèi)：

1. 北方漢族：代表省市如山東，山西，河南，河北，遼寧，黑龍江，陜西等；

2. 中部漢族：代表省市如長(zhǎng)江以南的江蘇，安徽和浙江等；

3. 西南漢族：代表省市如四川，重慶和貴州等；

4. 東南漢族：代表省市如臺(tái)灣，福建和廣東東部等；

5. 南部漢族：代表省市如廣西，海南和廣東西部等。

這個(gè)分類(lèi)是如何做到的？總之是一個(gè)蠻復(fù)雜的過(guò)程，簡(jiǎn)單描述就是，把一個(gè)「人數(shù) X 基因位點(diǎn)數(shù)」的矩陣，進(jìn)行瘋狂降維和聚類(lèi)，在這個(gè)過(guò)程中，嘗試使用了PCA，TSNE，UMAP 等方法，經(jīng)過(guò)多次嘗試和調(diào)整，確定了當(dāng)前的分類(lèi)。（看不懂也沒(méi)關(guān)系，就是結(jié)論來(lái)之不易）

分類(lèi)完成后，接下來(lái)就是做進(jìn)一步的分析，既然能分成 5 類(lèi)，那到底是在哪些基因位點(diǎn)上存在群體差異？

為了更好的做對(duì)比，我們主要探索了，從北到南 3 個(gè)群體的基因差異，即長(zhǎng)江以北的北方漢族，長(zhǎng)江以南的中部漢族，珠江流域的南方漢族。

對(duì)于 GSA 老用戶(hù)，

南方漢族和北方漢族有 6869 個(gè)顯著差異的基因位點(diǎn)；

南方漢族和中部漢族有 391 個(gè)基因位點(diǎn)存在顯著差異；

北方漢族和中部漢族有 1466 個(gè)基因位點(diǎn)差異。

而對(duì)于 ASA 新用戶(hù)，（由于這款芯片是針對(duì)中國(guó)群體設(shè)計(jì)的，發(fā)現(xiàn)了更多差異位點(diǎn)）

南方漢族和北方漢族有 30729 個(gè)顯著差異的基因位點(diǎn)；

南方漢族和中部漢族有 4023 個(gè)基因位點(diǎn)存在顯著差異；

北方漢族和中部漢族有 2412 個(gè)基因位點(diǎn)差異。（p <= 1×10-8）

那這些基因差異，究竟與哪些人體特征相關(guān)，即南北漢族，在哪些方面存在差異？

就拿膽固醇這個(gè)差異較大的特征來(lái)說(shuō)吧。

你可以在自己的基因報(bào)告中，查看自己 3 項(xiàng)關(guān)于膽固醇的解讀：總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇。

接下來(lái)我們只關(guān)注總膽固醇。

總膽固醇水平和健康風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，水平越高，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風(fēng)險(xiǎn)越高。除此之外，中年總膽固醇水平升高，還與阿爾茲海默癥等認(rèn)知障礙相關(guān)。

針對(duì)南方漢族、中部漢族和北方漢族 3 個(gè)群體，計(jì)算總膽固醇的基因分?jǐn)?shù)，會(huì)發(fā)現(xiàn)：北方漢族在基因上，總膽固醇水平更高，而南方漢族的總膽固醇水平最低。

這和 2020 年發(fā)表在柳葉刀-公共健康上，一篇針對(duì)近百萬(wàn)中國(guó)人心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)研結(jié)論相呼應(yīng)。心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)人群比例在北方最高，約為 12%，而在南方最低，約為 8%。

所以即使南方人民的主食并不健康，比如更少的全谷物和豆類(lèi)，也不太愛(ài)運(yùn)動(dòng)，但是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)最低，這可能也有基因在起保護(hù)作用吧。

除此之外，酒后臉紅的概率，南北方也有差異。

這就涉及到一個(gè)大家很熟悉的基因位點(diǎn)——rs671。

rs671 在 12 號(hào)染色體，ALDH2 基因上，如果這個(gè)位點(diǎn)的類(lèi)型是 AG 或 AA，人體內(nèi)代謝乙醛的酶效率更低，乙醇代謝成乙醛后，會(huì)在體內(nèi)積累，刺激毛細(xì)血管，典型表現(xiàn)就是酒后會(huì)臉紅，心跳加速，感覺(jué)不舒服。

而針對(duì)南、中和北 3 個(gè)群體的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，攜帶 A 的頻率，從南往北逐漸降低，這也就說(shuō)明，南方人酒后臉紅的概率更高，可能更無(wú)法喝太多的酒。

*具體的基因位點(diǎn)和人體特征之間的研究，目前最多的積累來(lái)自全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study, GWAS）。 這個(gè)平臺(tái)通過(guò)一定的方法，把相關(guān)的研究整合后，免費(fèi)開(kāi)放給大家查詢(xún)和參考。截止到今年 8 月，已收錄 5931 篇 GWAS 研究，415784 個(gè)基因位點(diǎn)和特征的關(guān)聯(lián)。

拿到原始的基因數(shù)據(jù)的各色小伙伴，如果想進(jìn)一步探索，也可以借助這個(gè)平臺(tái)。

參考 GWAS Catalog 的數(shù)據(jù)，我們總共找到在 639 特征上，南、中和北漢族群體，可能存在顯著差異，其中絕大部分涉及一些生理指標(biāo)。

看到這里（好奇有多少小伙伴能到這里，哈哈），你可能有些不滿(mǎn)足，想知道漢族內(nèi)部的這些差異是如何形成的，為何會(huì)有這樣的差異？

要回答這個(gè)問(wèn)題，就得回到「時(shí)間」這個(gè)尺度上了。

如果把整個(gè)東亞人類(lèi)演化，比作一條長(zhǎng)長(zhǎng)的面包，我們做的分類(lèi)探索，展示的就是一個(gè)橫切面，是當(dāng)下的結(jié)果描述，而如果要問(wèn)這個(gè)結(jié)果是如何形成的，就需要從時(shí)間上溯源，而這就是分子人類(lèi)學(xué)中，最激動(dòng)人心的探索。

我們還是從和酒后臉紅有關(guān)的 rs671 開(kāi)始。

因?yàn)閷?duì)它的研究較多，正好可以借此了解下，結(jié)合一個(gè) DNA 位點(diǎn)的地理分布和功能，了解下不同基因類(lèi)型的產(chǎn)生，擴(kuò)散和選擇。

首先，rs671 這個(gè)位點(diǎn)有兩種類(lèi)型，G 和 A，從時(shí)間上看，哪一個(gè)是最原始的，哪一個(gè)是后來(lái)產(chǎn)生的？這一點(diǎn)目前沒(méi)有異議，A ，也就是這個(gè)讓人喝酒臉紅的類(lèi)型，是后來(lái)產(chǎn)生的。

怎么推斷出來(lái)的？

一個(gè)很重要的原因是，由于現(xiàn)在生活在地球上的所有人類(lèi)，也就是現(xiàn)代人，都來(lái)源于共同的祖先，他們最早都是從非洲走出來(lái)的，慢慢在全球擴(kuò)散。

而 rs671 的 A 點(diǎn)突變，主要分布在東亞群體，而在非洲和歐洲人群中幾乎不存在，所以可以推測(cè)，A 點(diǎn)突變是到達(dá)亞洲的祖先，在這里長(zhǎng)久生活后產(chǎn)生的。

那為什么會(huì)產(chǎn)生這個(gè)突變？這個(gè)答案則相對(duì)簡(jiǎn)單，幾乎所有的突變（mutations）產(chǎn)生都是隨機(jī)的，是 DNA 在復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的 bug，而不是因?yàn)閷?duì)某些環(huán)境因素的適應(yīng)，所產(chǎn)生的。

而更重要的是，這個(gè)突變是如何在群體中擴(kuò)散的？目前并沒(méi)有準(zhǔn)確答案。有種說(shuō)法是，A 點(diǎn)突變最早產(chǎn)生于中國(guó)東南沿海的百越部落（Pai-Yuei tribe）；也有一種說(shuō)法是，突變產(chǎn)生于中部漢族，通過(guò)人口遷徙傳播到南方漢族。

最后，按照一般的進(jìn)化規(guī)律，這個(gè)看起來(lái)對(duì)健康有害的突變，難道不應(yīng)該被淘汰嗎，為什么能保留下來(lái)？

首先，A 點(diǎn)突變展現(xiàn)了基因功能的多樣性。

它確實(shí)對(duì)健康有害，除了不能很好代謝酒精，還會(huì)增加心血管疾病，中風(fēng)和某些腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；

但它同時(shí)也存在優(yōu)勢(shì)，比如可以減輕乙肝病毒的肝臟損傷，而乙肝病毒在東南沿海的感染率最高，這可能也是 A 點(diǎn)突變?cè)谀戏綕h族中分布頻率較高的原因之一。

再就是A 點(diǎn)突變的人，更不適合在高海拔缺氧的環(huán)境中生存，而東南沿海地區(qū)，植被茂密，氧氣充足，更適合 A 點(diǎn)突變的人生存，相比之下，A 點(diǎn)突變?cè)谖鞑氐貐^(qū)的頻率較低。

所以借助位點(diǎn) rs671，從地理分布差異出發(fā)，可以延伸出很多思考。

每一個(gè)能顯著影響功能的基因位點(diǎn)，都能告訴我們關(guān)于人類(lèi)演化的很多信息。所以針對(duì)漢族群體內(nèi)部有差異的基因位點(diǎn)，做進(jìn)一步的探索，可以告訴我們很多關(guān)于演化的線索。

我們?cè)倏纯磸娜后w演化角度，如何通過(guò)基因數(shù)據(jù)，來(lái)推斷漢族的形成。而要想回答這個(gè)問(wèn)題，需要借助古人類(lèi)DNA 的數(shù)據(jù)。

而要想了解東亞，或者中國(guó)漢族的演化歷史，我們先簡(jiǎn)單說(shuō)下，全人類(lèi)的演化。

幾個(gè)要點(diǎn)：

1. 人類(lèi)和黑猩猩，在 500 萬(wàn)-700 萬(wàn)年前，分道揚(yáng)鑣，開(kāi)始了自己的進(jìn)化。

2. 人類(lèi)在約 700 萬(wàn)年的進(jìn)化中，按照時(shí)間先后，有幾個(gè)重要的類(lèi)別，比如南方古猿，能人，直立人，智人，智人有包括早期智人和晚期智人，晚期智人說(shuō)的就是我們，也可以稱(chēng)之為現(xiàn)代人。

3. 當(dāng)前學(xué)界的一個(gè)共識(shí)是，人類(lèi)起源于非洲，并且從非洲往全世界擴(kuò)散。

4. 學(xué)界一般認(rèn)為直立人起源于非洲，在中國(guó)境內(nèi)有發(fā)現(xiàn)了很多直立人的化石，比如著名的北京人，他們約在 180 萬(wàn)年前第一次走出非洲。

5. 早期智人第二次走出非洲，比如現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的尼安德特人和丹尼索瓦人，生活在距今 80 萬(wàn)年- 3 萬(wàn)年前。

6. 現(xiàn)代人，晚期智人，也就是我們現(xiàn)在生活在地球上的人類(lèi)，大約 20 萬(wàn)年前在非洲出現(xiàn)，并且大約在 5-6 萬(wàn)年前，走出非洲，擴(kuò)散到全世界。

總體來(lái)說(shuō)，人類(lèi)可能會(huì)多次走出非洲，但是可能自動(dòng)消失了，或者被后來(lái)走出非洲的人類(lèi)所取代，而在這個(gè)過(guò)程中，不同類(lèi)別之間可能存在基因交流。

比如現(xiàn)代人，在走出非洲后，很早可能就遇到早期智人，并發(fā)生了基因交流，生下后代。

2010 年，Svante P??bo 教授團(tuán)隊(duì)克服重重困難，在「科學(xué)」雜志上，發(fā)表了 3 個(gè)尼安德特人和 5 個(gè)現(xiàn)代人的測(cè)序結(jié)果，約在 12 萬(wàn)年前，兩者發(fā)生基因交流，即現(xiàn)在全球生活的現(xiàn)代人，有尼安德特人的基因片段，大概約為 2% 左右。而對(duì)于古人類(lèi) DNA 開(kāi)創(chuàng)性的研究，Svante P??bo 教授獲得了今年（2022）的諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

好啦，讓我們?cè)倩氐綎|亞，把時(shí)間尺度縮小到幾萬(wàn)年，甚至更短，我們來(lái)看看針對(duì)東亞或者中國(guó)境內(nèi)的古DNA 研究，能告訴我們什么。

2020 年，中國(guó)科學(xué)院古脊椎動(dòng)物與古人類(lèi)研究所付巧妹團(tuán)隊(duì)，在「科學(xué)」雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究，針對(duì)在中國(guó)境內(nèi)南北 26 個(gè)古人類(lèi)的遺骸進(jìn)行了測(cè)序（生活在 9500 - 300 年前），并且與現(xiàn)在生活在中國(guó)北方（內(nèi)蒙古和山東，16 人），以及南方（福建和臺(tái)灣，8 人）的 DNA 數(shù)據(jù)，做了一系列的探索。

研究發(fā)現(xiàn)，從 DNA 數(shù)據(jù)看，早在 9500 年前，中國(guó)的南北就有基因上的差異，也就是所謂的南方人和北方人，并且古老的北方人和現(xiàn)代的北方人關(guān)系更近，古老的南方人和現(xiàn)代的南方人關(guān)系更近。

再進(jìn)一步探索還發(fā)現(xiàn)，古人類(lèi)在基因上的南北差異會(huì)更大，也就是說(shuō)，從 9500 年前到現(xiàn)在，南北人群不斷融合，基因不斷交流，從而導(dǎo)致差異越來(lái)越小。

并且數(shù)據(jù)顯示，在這個(gè)過(guò)程中，北方古人類(lèi)的影響更強(qiáng)勢(shì)，即可以觀察到，現(xiàn)代生活的南方和北方人，都與古人類(lèi)北方人，有一定的親緣關(guān)系。

南方也會(huì)往北滲透，但是程度更低一些。該研究還發(fā)現(xiàn)，古人類(lèi)北方的強(qiáng)勢(shì)群體，主要來(lái)自黃河下游地區(qū)，這也常被認(rèn)為是中國(guó)漢族的起源地。

2021 年，廈門(mén)大學(xué)人類(lèi)學(xué)研究所王傳超團(tuán)隊(duì)，在「自然」雜志上分享了最新的研究成果，他們探索了東亞公元前 6000 年和 1000 年的 166 個(gè)古人類(lèi) DNA，以及當(dāng)代 46 個(gè)群體的 DNA 數(shù)據(jù)，描繪出復(fù)雜的東亞人口的遷徙和融合。

現(xiàn)代人的祖先大概 5-6 萬(wàn)前走出非洲，有些走陸路，有些走海路，并且在這個(gè)過(guò)程中不斷融合，逐漸減少彼此的差異。

不過(guò)這么多年過(guò)去了，我們還是能在中國(guó)漢族群體內(nèi)部找到基因上的差異。畢竟遺傳物質(zhì)相對(duì)是比較穩(wěn)定的。有研究發(fā)現(xiàn)，人與另一半 DNA 融合產(chǎn)生的后代，后代可能只會(huì)產(chǎn)生 60 個(gè)新生突變，而人類(lèi)基因組有 60 億個(gè)堿基對(duì)，也就是沒(méi)代人單堿基的突變率為 1 x 10-9，是非常低的數(shù)字，并且突變就算產(chǎn)生也不一定能被環(huán)境選擇，從而保留下來(lái)。

好了，以上就是針對(duì)中國(guó)漢族群體南北方基因差異的探索啦～ 看完之后，是不是有聽(tīng)君一席話，如聽(tīng)一席話的感覺(jué)。

你的感覺(jué)沒(méi)錯(cuò)，針對(duì)稍微復(fù)雜一點(diǎn)的主題，DNA 研究非常初步，每次有新的研究出來(lái)，雖然會(huì)帶來(lái)一些新發(fā)現(xiàn)，但會(huì)帶來(lái)更多新問(wèn)題，所以很多我們關(guān)心的問(wèn)題，DNA 研究并不能給出一個(gè)完美的答案，所以能帶來(lái)一點(diǎn)新的思考，就很不錯(cuò)了。

再一個(gè)就是關(guān)于「搞祖源研究有什么用」的問(wèn)題。美國(guó)古人類(lèi) DNA 著名研究者，David Reich，在「人類(lèi)起源的故事」這本書(shū)中，分享了自己去 MIT 做報(bào)告，被學(xué)生笑著問(wèn)「為什么會(huì)有人給你錢(qián)做這些事情」的憤懣，認(rèn)為搞清楚我們是誰(shuí)，對(duì)人類(lèi)演化史的好奇心，當(dāng)然是非常重要的。

再回到我自己，雖然做了一些探索，其實(shí)并沒(méi)有特別感興趣，并且認(rèn)為這是一種「年紀(jì)大」的體現(xiàn)。但是這次，也許是我年齡確實(shí)增長(zhǎng)了，我開(kāi)始思考，為何要做這件事。

對(duì)人類(lèi)祖源的興趣，可能不僅僅是滿(mǎn)足好奇心，再往深走，我們期待與過(guò)去，與世界在時(shí)間維度上，建立更深的聯(lián)結(jié)，那些早已遠(yuǎn)去的哭聲和歌唱，在某種程度上，以 DNA 的形式，凝結(jié)在我們體內(nèi)。而這種程度的聯(lián)結(jié)，給人帶來(lái)的滿(mǎn)足感，是很多其他事情都無(wú)法比擬的，這里面有時(shí)間的巨大力量。

時(shí)間的力量是，當(dāng)你走過(guò)漫長(zhǎng)時(shí)間，回頭再看來(lái)時(shí)之路，原來(lái)已經(jīng)走了這么多的路。

DNA 里，這世上的一切都與我有關(guān)。

如果想知道自己是否有尼安德特人的基因，可以去主基因報(bào)告為性狀上新投票。

如果你也想了解一份祖源 DNA 解讀長(zhǎng)什么樣？回復(fù)「示例報(bào)告」，查看祖源和其它近百個(gè)基因解讀主題。

也想擁有一份超20萬(wàn)字「?jìng)€(gè)人說(shuō)明書(shū)」？各色DNA年底限時(shí)優(yōu)惠中，現(xiàn)在下單，用2ml唾液發(fā)現(xiàn)「我是誰(shuí)，我從哪里來(lái)」。

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優(yōu)惠截至 12 月 29 日晚 24 點(diǎn)

再回到群體差異的話題，需要提醒的是，族群只是一個(gè)文化概念，很多在生物基礎(chǔ)上并無(wú)本質(zhì)差異。我們?cè)陉P(guān)注差異的同時(shí)，更需提醒自己，人類(lèi)的相同之處，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于差異所在。

當(dāng)然最重要的，接下來(lái)生物工程師官山老師，還會(huì)針對(duì)全球多個(gè)族群，繼續(xù)做探索，也希望能早日給大家更新祖源成分的新解讀～（求別催，官老師進(jìn)行中了）

拜！

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