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　　Email 聯(lián)系：scimedhis@163.com

　　回顧過(guò)去一年的新冠疫苗研發(fā)，中國(guó)基本算是起個(gè)早經(jīng)趕個(gè)晚集，康希諾的腺病毒載體疫苗，科興和國(guó)藥的滅活疫苗都是投入人體試驗(yàn)比較早的，但是后期研發(fā)比較漫長(zhǎng)。這其中主要的因素是，在嚴(yán)防死守的國(guó)家政策下，中國(guó)國(guó)內(nèi)的病例已經(jīng)很少，沒(méi)有廣泛的病毒傳播就無(wú)法驗(yàn)證疫苗相對(duì)于對(duì)照組帶來(lái)的保護(hù)率。因此，中國(guó)疫苗的后期研發(fā)主要是在國(guó)外做的，如下圖所示：

　　CREDITS: (GRAPHIC) N. DESAI/SCIENCE; (DATA) WORLD HEALTH ORGANIZATION; CLINICALTRIALS.GOV; CHINESE CLINICAL TRIAL REGISTRY; WCG CENTERWATCH

　　國(guó)藥：巴林，埃及，阿聯(lián)酋，約旦，秘魯，阿根廷，摩洛哥；

　　科興：巴西，印尼，土耳其；

　　康熙諾：俄羅斯，巴基斯坦，墨西哥，阿根廷，智利。

　　在這么多國(guó)家搞試驗(yàn)的一個(gè)缺點(diǎn)是，各國(guó)的法規(guī)，醫(yī)療實(shí)踐，社會(huì)民情各自不同，想在這些地方重現(xiàn)國(guó)內(nèi)“10天建成火神山”這樣中國(guó)速度的奇跡，基本沒(méi)有可能。

　　而反觀(guān)美國(guó)，Moderna的醫(yī)學(xué)副總裁Jacqueline Miller說(shuō)我們這個(gè)試驗(yàn)比預(yù)期整整提早了5個(gè)月（整個(gè)試驗(yàn)全部長(zhǎng)度也才4個(gè)月）。這個(gè)成功的一個(gè)令人心酸的原因是，疫情的失控讓感染數(shù)量大大早于計(jì)劃達(dá)到了所需要的統(tǒng)計(jì)效驗(yàn)力。而且他們的試驗(yàn)人群比較單純，輝瑞試驗(yàn)的志愿者接近80%是美國(guó)人，小部分來(lái)自南美和南非。

　　但是目前新冠抗疫苗突變毒株的出現(xiàn)完全改變了日后疫苗研發(fā)的格局。

　　目前有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，輝瑞疫苗在人體中誘導(dǎo)出來(lái)的抗體，在抑制南非和英國(guó)突變體的能力上，分別下降了6倍和2倍。相應(yīng)的，一直讓人望眼欲穿的蛋白亞基疫苗Novavax（技術(shù)成熟程度介于RNA疫苗和滅活疫苗之間）的數(shù)據(jù)也出來(lái)了：它在英國(guó)達(dá)到了89%的有效率，而在突變體肆虐的南非，有效率卻降低到了49.4%。這是不是突變體惹的禍呢？絕對(duì)不能排除。

　　突變把疫苗開(kāi)發(fā)商逼上了絕路。眾所周知搞一個(gè)幾萬(wàn)人的3期臨床試驗(yàn)是一個(gè)大動(dòng)干戈的事。輝瑞和Moderna在他們的3期臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有采用受試者定期核酸檢測(cè)的規(guī)程，改為僅在出現(xiàn)癥狀后才檢測(cè)確診，為的就是節(jié)約成本和減少運(yùn)作的復(fù)雜性，其代價(jià)就是我們無(wú)從評(píng)估他們的疫苗有無(wú)預(yù)防無(wú)癥狀感染的能力。

　　可想而知，如果每出一個(gè)英國(guó)突變，巴西突變，南非突變，北京突變，等等等等，根據(jù)序列突變的信息改變疫苗設(shè)計(jì)固然簡(jiǎn)單，但是如果每一個(gè)疫苗改進(jìn)版都必須搞一個(gè)幾萬(wàn)人的3期臨床，那非把藥廠(chǎng)給累死不可。而且時(shí)間也等不及，因?yàn)槿绻◣讉€(gè)月做試驗(yàn)再加上接種幾億人的時(shí)間，突變毒株早就占領(lǐng)全球殺死不知多少人了。

　　好在沒(méi)有必要使用這樣的笨辦法。

　　因?yàn)榕R床試驗(yàn)中有一個(gè)“替代終點(diǎn)”的概念（Surrogate endpoits）。意思是如果真正有臨床意義的指標(biāo)難于測(cè)定（比如實(shí)際感染保護(hù)率），那么就找一種簡(jiǎn)易的，極有可能預(yù)測(cè)真正臨床終點(diǎn)的“替代終點(diǎn)”。舉個(gè)例子，研發(fā)癌癥藥的金標(biāo)準(zhǔn)是延長(zhǎng)病人壽命，但是這要等幾年的時(shí)間才能出結(jié)論，那么為了和病魔賽跑爭(zhēng)奪生命，我們也可以使用諸如病灶縮小這樣的快速指標(biāo)（幾個(gè)月就能看到）來(lái)爭(zhēng)取FDA批準(zhǔn)，如果效果明顯的話(huà)，可以單憑“病灶縮小”這樣的“取代終點(diǎn)”而把藥物推上市場(chǎng)，真正的壽命延長(zhǎng)問(wèn)題可在藥物大規(guī)模使用后確認(rèn)，如果達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA再讓它下架不遲。

　　突變毒株疫苗升級(jí)版有效率的“取代終點(diǎn)”，就是疫苗誘導(dǎo)出抗血清在試管中抑制突變株的能力。這個(gè)試驗(yàn)只需以往3期臨床樣本量的十分之一，比如找一千人接種疫苗，然后抽血搞體外的病毒抑制試驗(yàn)，如果安全性和取代終點(diǎn)都達(dá)到了要求，就可以上市了。

　　這是科興二期臨床發(fā)表的抗血清抑制病毒的體外試驗(yàn)，未來(lái)的疫苗升級(jí)版可能要依靠類(lèi)似這樣的數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)其有效性

　　值得注意的是，中國(guó)國(guó)藥，俄羅斯的Sputnik和印度的一款新冠疫苗，都是在3期有效率試驗(yàn)出結(jié)果之前，單憑抗血清試驗(yàn)外加細(xì)胞免疫的體外試驗(yàn)，這樣的取代終點(diǎn)的成功而緊急給社會(huì)關(guān)鍵人群接種的，這個(gè)做法引發(fā)了西方制藥界的集體憂(yōu)慮。不過(guò)，形勢(shì)比人強(qiáng)，在突變株的步步緊逼之下，更何況有抗原生毒株高有效率試驗(yàn)為基礎(chǔ)，西方也必須考慮走“取代終點(diǎn)”的捷徑了。這在業(yè)界和藥監(jiān)界都有風(fēng)聞。

　　做3期有效率試驗(yàn)成功的客觀(guān)保障，是到處擴(kuò)散的病毒；而如果采用“取代終點(diǎn)”的話(huà)，這個(gè)門(mén)檻就低多了，它只需要具有正常免疫應(yīng)答能力的志愿者就可以了?？梢韵胂?，有14億人口，社會(huì)高度組織化有紀(jì)律性的中國(guó)，和有強(qiáng)大研發(fā)實(shí)力的中國(guó)疫苗團(tuán)隊(duì)，就必然是如魚(yú)得水了。

　　但是中國(guó)搞突變株疫苗大躍進(jìn)的阻力也是很大的。首先的難題就是輿論（主要是西方）的信任度。本來(lái)中國(guó)疫苗在第三國(guó)做三期臨床，缺點(diǎn)固然是客場(chǎng)作戰(zhàn)，但好處也是其有效率能夠得到一個(gè)相對(duì)客觀(guān)的評(píng)價(jià)?？墒墙Y(jié)果并非如此，本來(lái)一個(gè)疫苗在不同國(guó)家測(cè)試結(jié)果有差異也是可以理解的，但是媒體一渲染就差點(diǎn)成丑聞了。

　　另外媒體對(duì)待非西方的疫苗的抵觸情緒的確比較大。一個(gè)例子，本來(lái)公司通過(guò)新聞發(fā)布會(huì)的形式發(fā)布他們的最新結(jié)果，往往沒(méi)有很細(xì)節(jié)的數(shù)據(jù)，這也是制藥界的常態(tài)，等以后在醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表和會(huì)議上宣讀即可。比如Novavax蛋白疫苗給了幾個(gè)基本結(jié)果，沒(méi)有細(xì)節(jié)，這個(gè)在報(bào)道中提到了。

　　這個(gè)報(bào)道用了一個(gè)客觀(guān)中性的題目，沒(méi)提缺乏數(shù)據(jù)的事兒：

　　但是彭博在報(bào)道科興的時(shí)候，會(huì)特別把“缺乏數(shù)據(jù)”放在標(biāo)題里。

　　目前西方發(fā)達(dá)國(guó)家把“高端”疫苗都訂光了，窮國(guó)的防疫在很大程度上也許要依賴(lài)中國(guó)，俄羅斯和印度貨，很多人也看到西方媒體這樣傳統(tǒng)的偏見(jiàn)也不是個(gè)事，開(kāi)始在紐約時(shí)報(bào)唱反調(diào)了。道理很簡(jiǎn)單，新冠的防疫是一個(gè)全球一體化的問(wèn)題，西方國(guó)家即便是通過(guò)疫苗達(dá)到了群體免疫，但是如果放任窮國(guó)的病毒肆虐，結(jié)果醞釀出更狠的毒株，那么他們的“群體免疫”也是不能長(zhǎng)久的。

　　我猜想有眼光的中國(guó)疫苗團(tuán)隊(duì)肯定應(yīng)該在夜以繼日地在追逐甚至預(yù)測(cè)突變毒株了，這將是一個(gè)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的新焦點(diǎn)。

　?。–atherine, Brian Z also contribute to this article）

　?。▓D片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

　　參考資料：

　　https://www.sciencemag.org/news/2021/02/question-choices-pfizer-vaccine-leader-confronting-new-coronavirus-variants

　　https://www.nytimes.com/2021/02/05/opinion/covid-vaccines-china-russia.html

　　https://www.nationalgeographic.com/science/2020/08/fauci-seriously-doubts-russia-coronavirus-vaccine-is-ready-cvd/

　　https://www.statnews.com/2021/01/28/novavax-says-its-covid-19-vaccine-is-90-effective-but-far-less-so-against-one-variant/

　　https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-12-23/sao-paulo-postpones-release-of-coronavac-data-again-folha-says

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