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IL-6R抑制劑在助力NMOSD患者視功能恢復(fù)的同時(shí)，有效控制復(fù)發(fā)。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾�。╪euromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一類主要由水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性自身免疫性疾病，視神經(jīng)炎（ON）是其最常見的核心臨床癥狀之一[1]。急性O(shè)N常表現(xiàn)為迅速進(jìn)展的視力下降、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛及相對(duì)性傳入性瞳孔障礙（RAPD），若未及時(shí)有效干預(yù)，超過60%的患者在病程5年內(nèi)可遺留嚴(yán)重視力障礙甚至失明[1-2]。因此，如何阻斷AQP4-IgG介導(dǎo)的免疫損傷并促進(jìn)已受損視功能的恢復(fù)，是NMOSD治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

本期分享一例以右眼急性視力下降起病的NMOSD患者診療經(jīng)過�；颊呒毙云诮邮芗に貨_擊和人免疫球蛋白治療后視力改善不完全，隨即啟動(dòng)薩特利珠單抗序貫治療，短期內(nèi)視力恢復(fù)，視野缺損改善，展示了該藥在視功能保護(hù)方面的療效。

病例介紹

基本信息：患者女，36歲。

主訴：右眼視物不清5天。

現(xiàn)病史：患者入院5天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右眼視物模糊，進(jìn)行性加重，伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛。門診以“視神經(jīng)病”收入院。發(fā)病以來神志清、精神可，飲食欠佳，睡眠、大小便正常，體重?zé)o明顯下降。

入院查體：視力：右眼（od）0.1，左眼（os）1.0；眼壓：od 15.2mmHg，os 15.1mmHg。

輔助檢查：

• 視野：左眼視野正常，右眼中心及上方視野缺損。

• 眼科AB超：玻璃體輕度混濁、玻璃體后脫離？請(qǐng)結(jié)合臨床。

• 光學(xué)相干斷層掃描（OCT）：雙眼網(wǎng)膜未見明顯異常。

• 顱腦MRI：左側(cè)腦室額角旁缺血灶，請(qǐng)結(jié)合臨床、病史及相關(guān)檢查。

• 頭部MRI：右側(cè)視神經(jīng)局部T2壓脂信號(hào)增高并明顯強(qiáng)化，炎性改變可能，請(qǐng)結(jié)合臨床病史；左側(cè)視神經(jīng)局部T2壓脂信號(hào)稍增高；雙側(cè)篩竇炎。

• 血清抗體：APQ4抗體1:10弱陽(yáng)性，MOG抗體陰性。

圖1 頭部MRI

診斷：視神經(jīng)脊髓炎。

急性期治療：入院第2天開始激素沖擊治療，第6天開始逐漸減量，至第10天出院。治療期間患者視力、眼壓、眼底變化見表1。患者出院第11天后，粗測(cè)患者右眼視力、視野下降，予人免疫球蛋白靜脈注射、口服激素治療。

表1 患者入院后視力、眼壓、眼底變化

注：CF=指數(shù)，HM=手動(dòng)；第3天眼壓未記錄；左眼視力于第6天一過性下降后逐漸恢復(fù)。

序貫治療：患者出院后第14天，查腦脊液生化及細(xì)胞因子，示白介素-5（IL-5，4.16pg/ml）偏高，IL-6（6.23pg/ml）偏高，IL-8（482.67pg/ml）偏高。隨即啟動(dòng)薩特利珠單抗序貫治療（在第0、2和4周進(jìn)行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之后每4周給予一劑120mg維持劑量）。注射第3針后，患者右眼視力從0.6提升至0.7，左眼視力從0.88提升至1.0，右眼視野改善，無(wú)明顯缺損，且隨訪6個(gè)月未再?gòu)?fù)發(fā)。

病例討論

本例患者以右眼視物模糊進(jìn)行性加重、伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛起病，血清AQP4抗體檢測(cè)為陽(yáng)性，臨床確診為NMOSD相關(guān)視神經(jīng)炎。急性期治療后右眼視力恢復(fù)不佳，后續(xù)加用薩特利珠單抗序貫治療，1個(gè)月后視力改善，視野無(wú)缺損，且隨訪6個(gè)月未再?gòu)?fù)發(fā)。這一快速、持續(xù)的視功能獲益，與薩特利珠單抗精準(zhǔn)阻斷IL-6信號(hào)通路密切相關(guān)。

在視網(wǎng)膜中，AQP4高表達(dá)于Müller細(xì)胞，AQP4-IgG與Müller細(xì)胞膜上的AQP4結(jié)合可導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）損傷[3]。IL-6是該過程的核心促炎因子：它可促進(jìn)漿母細(xì)胞存活并增強(qiáng)AQP4-IgG分泌，同時(shí)IL-6/STAT3信號(hào)通路會(huì)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），而GFAP升高與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層變薄密切相關(guān)[4-5]。本例患者腦脊液IL-6升高，從臨床角度印證了IL-6的過度激活。薩特利珠單抗作為抗IL-6R單抗，能同時(shí)阻斷膜結(jié)合型和可溶型IL-6R，抑制下游JAK/STAT3信號(hào)通路，從而減少漿母細(xì)胞產(chǎn)生AQP4-IgG、穩(wěn)定BRB，最終延緩或逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜損傷[6-7]。

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了薩特利珠單抗對(duì)NMOSD患者視功能的明確益處。在SAkuraSky和SAkuraStar兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，治療后24周視力較基線的變化顯示（SAkuraSky研究）：薩特利珠單抗組右眼變化為0.04（安慰劑組-0.06），左眼變化為0.06（安慰劑組-0.01）。在對(duì)比度視力方面，SAkuraStar研究顯示，薩特利珠單抗組100%視力表變化值為0.6（安慰劑組-0.4），2.5%視力表變化值為4.2（安慰劑組0.7），1.25%視力表變化值為-1.4（安慰劑組-4.0）。以上數(shù)據(jù)表明薩特利珠單抗治療患者的視力較基線有改善趨勢(shì)[8-9]。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)一步提供了薩特利珠單抗的療效證據(jù)。一項(xiàng)中國(guó)前瞻性研究顯示，薩特利珠單抗治療6個(gè)月后視覺功能系統(tǒng)評(píng)分（VFSS）由基線的3.0下降至2（P=0.028），年復(fù)發(fā)率（ARR）由1.49降至0.04（P＜0.001）[10]。一項(xiàng)日本多中心病歷回顧研究進(jìn)一步顯示，薩特利珠單抗治療后130周無(wú)復(fù)發(fā)率高達(dá)91.8%（95%CI：84.7%~95.6%），ARR僅0.03，且長(zhǎng)期耐受性良好[11]。本例患者啟動(dòng)薩特利珠單抗序貫治療后短期內(nèi)即獲得明確視力獲益（1個(gè)月后視力恢復(fù)，視野無(wú)缺損，隨訪6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)），與上述研究結(jié)果高度一致。

綜合機(jī)制、臨床研究及真實(shí)世界證據(jù)，薩特利珠單抗通過精準(zhǔn)阻斷IL-6信號(hào)通路，不僅能有效控制NMOSD復(fù)發(fā)，更能改善已受損的視功能，為AQP4-IgG陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者提供了可靠的精準(zhǔn)治療選擇。

專家述評(píng)

本病例展示了一例AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD相關(guān)視神經(jīng)炎患者，在激素及人免疫球蛋白治療后視力改善仍不完全，加用薩特利珠單抗序貫治療后，短期內(nèi)視力明顯提升，視野恢復(fù)正常，且隨訪期間未再?gòu)?fù)發(fā)。該患者腦脊液IL-6顯著升高，提示IL-6信號(hào)通路過度激活，而薩特利珠單抗精準(zhǔn)阻斷該通路，可能是其快速視功能恢復(fù)的關(guān)鍵�，F(xiàn)有臨床研究已證實(shí)薩特利珠單抗可改善NMOSD患者視力且長(zhǎng)期安全性良好，本例結(jié)果與之一致。對(duì)于此類患者，及早啟用薩特利珠單抗有望實(shí)現(xiàn)有臨床意義的視力獲益。

專家簡(jiǎn)介

劉慧勤 教授

河南省人民醫(yī)院

• 河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

• 2009年碩士畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，同年至河南省人民醫(yī)院工作。2017年取得鄭州大學(xué)神經(jīng)病學(xué)博士學(xué)位

• 曾至北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)修腦炎和腦脊液細(xì)胞學(xué)，現(xiàn)主要從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與免疫性疾病、缺血性腦血管病的診治與研究

• 主持河南省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目2項(xiàng)，河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目2項(xiàng)。發(fā)表SCI論文及中華核心論文10余篇

• 現(xiàn)為河南省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)青年委員、免疫學(xué)組委員、感染學(xué)組委員，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組委員

調(diào)研問題

參考文獻(xiàn):

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