癡呆已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，預(yù)計(jì)到2050年患者數(shù)量將增至1.52億。在阿爾茨海默病與血管性癡呆等主要亞型中，前者以β-淀粉樣蛋白異常沉積和tau蛋白過度磷酸化為核心病理特征。

生物素作為B族維生素的一員，既往研究提示其在部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可能具有保護(hù)作用，但其與癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)及潛在機(jī)制尚不明確。

近期，來自清華大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于柳葉刀子刊eBioMedicine的一項(xiàng)研究通過人群前瞻性隊(duì)列分析、生物素缺乏動物模型實(shí)驗(yàn)及分子對接模擬，系統(tǒng)探討膳食生物素?cái)z入與癡呆發(fā)生的關(guān)系及其可能的分子基礎(chǔ)。

標(biāo)題

一、研究背景

癡呆是一類以記憶、推理及其他認(rèn)知功能進(jìn)行性下降為特征的臨床綜合征，其中阿爾茨海默病與血管性癡呆是最常見的兩種亞型。前者的發(fā)病機(jī)制主要涉及β-淀粉樣蛋白異常聚集及tau蛋白過度磷酸化，后者則與腦血管功能障礙及腦灌注不足密切相關(guān)。維生素對癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響已有較多討論，但由于研究設(shè)計(jì)與人群差異，結(jié)論尚不一致。

生物素作為一種水溶性B族維生素，對所有生物體均為必需營養(yǎng)素。部分人群研究提示，生物素水平降低與某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，動物實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)生物素可能通過改善線粒體功能障礙減輕阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)毒性。

然而，目前尚缺乏基于大規(guī)模人群的前瞻性研究以評估膳食生物素與癡呆發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)，其潛在機(jī)制亦不明確。為此，本研究采用“人群-動物-分子”多層次研究設(shè)計(jì)，嘗試填補(bǔ)這一知識空白。

二、研究方法

本研究結(jié)合人群隊(duì)列數(shù)據(jù)與動物實(shí)驗(yàn)。人群部分基于英國生物銀行（UK Biobank），納入208,212名基線無癡呆、能量攝入合理的參與者。膳食生物素?cái)z入量取自多次24小時膳食回顧的平均值，按三分位數(shù)分為低、中、高三組。

癡呆結(jié)局（全因癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆、早發(fā)性及遲發(fā)性癡呆）來源于住院與死亡登記數(shù)據(jù)。腦結(jié)構(gòu)分析納入27,371名完成頭顱磁共振檢查的參與者，評估腦區(qū)體積、皮層厚度及信號強(qiáng)度。

動物實(shí)驗(yàn)設(shè)生物素缺乏組（0 mg/kg）與對照組（0.2 mg/kg），干預(yù)9周。檢測手段包括Y迷宮行為學(xué)測試、血清及腦組織生物素濃度檢測、癡呆相關(guān)基因表達(dá)分析、淀粉樣蛋白及相關(guān)蛋白表達(dá)水平檢測，以及生物素與PSEN1、APOE蛋白的分子對接模擬。

三、膳食生物素?cái)z入與癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

時間依賴性Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果表明，與低攝入組相比，中等攝入組與高攝入組參與者的全因癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低17%與22%。限制性立方樣條圖分析顯示，膳食生物素?cái)z入量與全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)呈J型關(guān)聯(lián)，風(fēng)險(xiǎn)最低點(diǎn)對應(yīng)的攝入量約為50μg/天。按性別、社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)及阿爾茨海默病多基因風(fēng)險(xiǎn)評分進(jìn)行分層分析后，上述關(guān)聯(lián)依然保持穩(wěn)定。

了膳食生物素與癡呆風(fēng)險(xiǎn)在總?cè)巳?(A) 以及按性別 (B)、PRS (C) 和 TDI (D) 分層后的非線性關(guān)聯(lián)

在癡呆亞型分析中，中等與高攝入組的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)分別降低26%與21%，遲發(fā)性癡呆風(fēng)險(xiǎn)分別降低19%與22%；但未觀察到與血管性癡呆及早發(fā)性癡呆的顯著關(guān)聯(lián)。八項(xiàng)敏感性分析（包括排除隨訪早期病例、考慮競爭死亡風(fēng)險(xiǎn)、排除基線癌癥或腸道功能障礙者等）均未實(shí)質(zhì)性改變上述結(jié)果。

四、膳食生物素與腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)的關(guān)系

線性回歸分析表明，膳食生物素?cái)z入量每增加10 μg，全腦體積、灰質(zhì)體積及白質(zhì)體積均出現(xiàn)小幅度但統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的下降。不過，這種體積縮減并沒有伴隨白質(zhì)高信號增多或整體皮層厚度降低。

較高生物素?cái)z入的人，額上回體積更小，前扣帶回吻側(cè)部及內(nèi)側(cè)眶額葉皮層的厚度也更薄。皮層下結(jié)構(gòu)中，較高生物素?cái)z入者杏仁核體積偏小，但尾狀核與殼核的信號強(qiáng)度更高。

海馬亞區(qū)方面，較高生物素?cái)z入者旁下托及其他多個亞區(qū)體積偏小。研究團(tuán)隊(duì)將這種“體積縮小但信號增強(qiáng)”的影像學(xué)表現(xiàn)稱為“假性萎縮”，推測是淀粉樣蛋白被清除、炎癥消退、組織發(fā)生重塑后結(jié)構(gòu)變得致密，而不是神經(jīng)元丟失導(dǎo)致的真正萎縮。

膳食生物素?cái)z入量與腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)

五、生物素缺乏對小鼠認(rèn)知行為及

腦區(qū)生物素濃度的影響

Y迷宮測試中，生物素缺乏組與對照組在自發(fā)交替率和新臂探索時間上都沒有明顯差異。這可能是因?yàn)楦深A(yù)時間偏短，而且小鼠本身沒有攜帶癡呆易感基因。

不過，9周的缺乏飲食確實(shí)讓小鼠血清生物素濃度明顯下降。免疫熒光染色顯示，缺乏組小鼠前額葉皮層和海馬區(qū)的生物素?zé)晒鈴?qiáng)度明顯低于對照組，但杏仁核沒有這種變化，說明不同腦區(qū)對生物素缺乏的敏感程度不一樣。

生物素缺乏與體內(nèi)淀粉樣蛋白生成過程及AD相關(guān)蛋白改變的關(guān)聯(lián)

六、生物素缺乏對癡呆相關(guān)基因及

淀粉樣蛋白通路的影響

PCR檢測發(fā)現(xiàn)，生物素缺乏組小鼠前額葉皮層和海馬區(qū)中，APP、PSEN1和APOE這三個基因的mRNA表達(dá)都明顯升高，杏仁核則沒有變化。蛋白水平上，缺乏組小鼠海馬區(qū)的APOE蛋白升高，Aβ42上升而Aβ40下降，Aβ42/40比值因此升高；前額葉皮層也呈現(xiàn)同樣的趨勢，但APP和PSEN1的蛋白水平?jīng)]有顯著變化。

研究團(tuán)隊(duì)推測，生物素可能主要影響APP的加工過程（而不是增加APP的總量）來調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白生成，同時可能通過上調(diào)APOE來影響Aβ的清除效率。

七、生物素可能與PSEN1、APOE蛋白

存在直接結(jié)合

分子對接分析發(fā)現(xiàn)，生物素能夠進(jìn)入PSEN1蛋白的活性催化口袋，這一區(qū)域在生理?xiàng)l件下正是識別Aβ49/48底物的關(guān)鍵位點(diǎn)。生物素與PSEN1的多個氨基酸殘基（D257、K380、N385、L432及A434）形成氫鍵相互作用，提示生物素可能競爭性地占據(jù)該口袋，從而干擾γ-分泌酶對APP的正常切割過程。

對于APOE蛋白，生物素則結(jié)合于其N端結(jié)構(gòu)域的表面區(qū)域，該位置鄰近低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）的結(jié)合位點(diǎn)。

具體而言，生物素與Q59、E149及R152等殘基之間形成氫鍵。生物素與APOE結(jié)合后，可能改變該蛋白的構(gòu)象，影響其與LRP1的識別，進(jìn)而干擾Aβ的清除。

八、總結(jié)

總體而言，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每天攝入約50微克的維生素B7，與降低癡呆（尤其是阿爾茨海默病和晚發(fā)性癡呆）的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

注：上述研究主要基于觀察性分析，無法推斷因果關(guān)系。

參考資料：

[1]Zhang J, Yang C, Tan Y, Na M, Shakya E, Zhang D, Shi X, Na X, Li Z, Ji JS, Yang Y, Zhao A. Region-specific brain structural modulation and amyloid-β pathology associated with dietary biotin: insights into dementia neuropathology. EBioMedicine. 2026 Mar;125:106155. doi: 10.1016/j.ebiom.2026.106155.

來源 | 梅斯學(xué)術(shù)

撰文 | Catherine

編輯 | 目兮

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