近日，再生元制藥（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.，下稱(chēng)“再生元”）宣布，阿柏西普8mg（Eylea HD）獲得FDA批準(zhǔn)延長(zhǎng)給藥間隔至每5個(gè)月1次（每20周1次），覆蓋的適應(yīng)癥為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。這兩類(lèi)患者可以在成功完成一年初始治療后延長(zhǎng)給藥間隔。此次批準(zhǔn)后，該產(chǎn)品成為了第一個(gè)給藥間隔可達(dá)到每5個(gè)月1次的眼科抗VEGF療法。

01

融合蛋白，促成更長(zhǎng)眼內(nèi)半衰期

阿柏西普是一種重組融合蛋白，由人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體1和2的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域融合而成。這一結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)的單抗類(lèi)藥物有著本質(zhì)區(qū)別。

首先，在靶點(diǎn)覆蓋范圍上，阿柏西普作為VEGF受體-Fc融合蛋白，能夠與VEGF-A、VEGF-B和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF）等多種配體結(jié)合，而第一代抗VEGF藥物雷珠單抗主要靶向VEGF-A。這種更廣泛的靶點(diǎn)覆蓋，理論上能夠?qū)崿F(xiàn)更全面的病理性血管生成抑制。

其次，在親和力上，阿柏西普與VEGF-A的結(jié)合親和力（Kd約為0.5pM）顯著高于雷珠單抗（Kd約為19pM）和貝伐珠單抗（Kd約為58pM）。高親和力意味著更少的藥物分子可以實(shí)現(xiàn)同等甚至更強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)。

更為關(guān)鍵的是，F(xiàn)c融合蛋白結(jié)構(gòu)賦予了阿柏西普更長(zhǎng)的眼內(nèi)半衰期。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，阿柏西普在玻璃體腔內(nèi)的半衰期約為9-10天，顯著長(zhǎng)于雷珠單抗的約3天。這正是阿柏西普從上市之初就能實(shí)現(xiàn)每2個(gè)月給藥一次，而雷珠單抗需要每月給藥的分子基礎(chǔ)。

阿柏西普8mg的研發(fā)思路更為直接——在保持原有分子結(jié)構(gòu)不變的前提下，將藥物濃度從40mg/ml提升至114.3mg/ml，單次注射劑量從2mg增至8mg。通過(guò)4倍摩爾劑量的提升，進(jìn)一步延長(zhǎng)藥物在眼內(nèi)的有效作用時(shí)間，從而支持更長(zhǎng)的給藥間隔。

02

96周數(shù)據(jù)驗(yàn)證長(zhǎng)效給藥安全有效性

此次FDA批準(zhǔn)延長(zhǎng)給藥間隔至5個(gè)月，主要基于兩項(xiàng)全球性III期臨床試驗(yàn)——PULSAR（wAMD）和PHOTON（DME）的96周數(shù)據(jù)。

PULSAR研究納入1009例初治wAMD患者，隨機(jī)分為三組：阿柏西普8mg每12周組、阿柏西普8mg每16周組，以及阿柏西普2mg每8周組。所有患者均先接受3次初始每月負(fù)荷劑量治療。

關(guān)鍵的設(shè)計(jì)特點(diǎn)是：自第52周起，8mg組患者的給藥間隔可根據(jù)預(yù)設(shè)的劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行延長(zhǎng)，最大可達(dá)每24周（6個(gè)月）一次。這使研究者能夠探索在個(gè)體化治療策略下，患者究竟能將注射間隔拉多長(zhǎng)。

96周數(shù)據(jù)顯示，在最佳矯正視力（BCVA）改善方面，8mg組與2mg組相當(dāng)。8q12組、8q16組和2q8組從基線的BCVA平均變化分別為+5.6、+5.5和+6.6個(gè)字母，8mg組與2mg組的差異達(dá)到了預(yù)設(shè)的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。

這意味著，在接受更少注射次數(shù)的前提下，8mg組患者的視力獲益并未打折扣。

在解剖學(xué)改善方面，8mg組顯示出更優(yōu)的積液清除效果。第16周時(shí)（即完成3次負(fù)荷劑量后），8mg組實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜中心凹無(wú)積液的患者比例為63%，顯著優(yōu)于2mg組的52%。這是一個(gè)值得注意的信號(hào)——在負(fù)荷劑量階段，更高劑量的藥物在抑制血管滲漏方面起效更快。

PULSAR研究的96周數(shù)據(jù)顯示了給藥間隔延長(zhǎng)的可行性。

在8q16組（隨機(jī)分配至每16周組）完成96周治療的患者中，78%的患者最終給藥間隔≥16周，53%的患者達(dá)到≥20周，31%的患者達(dá)到24周。

在DME適應(yīng)癥的PHOTON研究中，72%的患者在96周時(shí)達(dá)到≥16周給藥間隔，44%達(dá)到≥20周。

PULSAR 研究中的療效結(jié)果

從注射次數(shù)看，96周期間，8q16組患者平均僅接受8.2次注射，而2q8組患者平均接受12.8次注射。這意味著在2年的治療周期中，8mg方案減少了約36%的注射次數(shù)。

兩項(xiàng)研究中，阿柏西普8mg的安全性特征與2mg版本一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。眼部不良事件發(fā)生率在各治療組間相似。

03

間隔延長(zhǎng)，專(zhuān)利懸崖前的戰(zhàn)略防御

阿柏西普2mg（Eylea）是再生元和拜耳的王牌產(chǎn)品。2022年，Eylea全球銷(xiāo)售額達(dá)96.47億美元，位列全球暢銷(xiāo)藥第10名。其中美國(guó)市場(chǎng)貢獻(xiàn)62.65億美元，美國(guó)以外市場(chǎng)貢獻(xiàn)33.83億美元。

然而，Eylea的核心活性成分專(zhuān)利已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)到期。2020年，中國(guó)關(guān)鍵活性成分專(zhuān)利到期；其他國(guó)家和地區(qū)的專(zhuān)利保護(hù)也相繼面臨到期。據(jù)藥智數(shù)據(jù)，全球已有超過(guò)10個(gè)阿柏西普生物類(lèi)似藥處于臨床III期及以上階段，齊魯制藥的類(lèi)似藥已于2022年提交注冊(cè)申請(qǐng)。

面對(duì)生物類(lèi)似藥的競(jìng)爭(zhēng)，原研企業(yè)的應(yīng)對(duì)策略無(wú)非三條：擴(kuò)大適應(yīng)癥、延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)期、推出迭代產(chǎn)品。阿柏西普8mg正是第三條路徑的核心載體。

阿柏西普8mg的商業(yè)邏輯可以拆解為三個(gè)層面。

第一，延長(zhǎng)給藥間隔本身就是一種差異化壁壘。在眼科抗VEGF領(lǐng)域，給藥頻次是影響患者選擇的關(guān)鍵因素。能夠?qū)崿F(xiàn)5個(gè)月間隔的阿柏西普8mg，在便利性上已與每月或每2個(gè)月注射的競(jìng)品拉開(kāi)明顯差距。這種便利性?xún)?yōu)勢(shì)有助于在生物類(lèi)似藥涌入市場(chǎng)時(shí)，維持原研產(chǎn)品的溢價(jià)能力和處方偏好。

第二，“劑型升級(jí)”策略延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期。從2mg到8mg實(shí)際上是一種“劑量升級(jí)”策略。這種策略下，新規(guī)格的審批路徑相對(duì)順暢（基于已有安全性和有效性數(shù)據(jù)），同時(shí)能夠通過(guò)新的專(zhuān)利（如制劑專(zhuān)利、使用方法專(zhuān)利）延長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占期。這與制藥行業(yè)常見(jiàn)的緩釋制劑迭代策略有類(lèi)似之處。

第三，個(gè)體化給藥方案能夠強(qiáng)化醫(yī)生和患者黏性。PULSAR研究中采用的劑量調(diào)整方案，允許醫(yī)生根據(jù)患者的疾病活動(dòng)度個(gè)體化地延長(zhǎng)或縮短給藥間隔。這種“治療-評(píng)估-調(diào)整”的模式與臨床實(shí)踐中廣泛采用的治療并延長(zhǎng)（Treat and Extend）策略高度契合。一旦醫(yī)生和患者適應(yīng)了這種個(gè)體化方案，切換到其他產(chǎn)品的轉(zhuǎn)換成本就會(huì)顯著提高。

不過(guò)，在眼科抗VEGF領(lǐng)域，阿柏西普并非唯一的“延長(zhǎng)給藥間隔”選手。羅氏/諾華的faricimab（Vabysmo）是一款靶向VEGF-A和Ang-2的雙特異性抗體，已于2022年獲批，可實(shí)現(xiàn)每4個(gè)月給藥一次。2024年，faricimab的全球銷(xiāo)售額已超過(guò)30億美元，增長(zhǎng)勢(shì)頭強(qiáng)勁。

而阿柏西普8mg的優(yōu)勢(shì)在于：分子機(jī)制更成熟（融合蛋白技術(shù)已應(yīng)用超過(guò)10年），安全性數(shù)據(jù)更充分（全球超過(guò)8500萬(wàn)支注射經(jīng)驗(yàn)），且給藥間隔向半年邁進(jìn)。不過(guò)，faricimab也在推進(jìn)更長(zhǎng)的給藥間隔研究，雙方的“間隔競(jìng)賽”仍在繼續(xù)。

此外，阿柏西普8mg（艾力雅?8mg）已于2025年5月在中國(guó)獲批上市，用于治療nAMD，初始3個(gè)月每月注射一次，隨后可延長(zhǎng)至每4個(gè)月一次。但此次FDA批準(zhǔn)的5個(gè)月方案尚未在中國(guó)獲批?？紤]到中國(guó)市場(chǎng)的醫(yī)保支付壓力大、患者依從性問(wèn)題突出、生物類(lèi)似藥競(jìng)爭(zhēng)激烈等因素，5個(gè)月間隔方案在中國(guó)的落地速度和定價(jià)策略，將直接影響阿柏西普在中國(guó)市場(chǎng)的生命周期。

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