肺癌是死亡率極高的癌癥類型之一，其中肺腺癌是最常見的類型。大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，治療選擇有限且預(yù)后不佳。那么，腫瘤究竟是如何從一個(gè)正常的細(xì)胞開始，最終發(fā)展成致命疾病的呢？今日，一項(xiàng)發(fā)表在《自然》雜志上的研究，為我們揭開了腫瘤早期階段的神秘面紗。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們往往將腫瘤視為一組瘋狂增殖的癌細(xì)胞。然而，紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個(gè)肺細(xì)胞剛剛發(fā)生基因突變時(shí)，并不會(huì)立刻變成兇猛的癌細(xì)胞。相反，它會(huì)先向周圍的健康細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，逐步改變局部環(huán)境，為日后的擴(kuò)張鋪平道路。在新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首次還原了這一過(guò)程的詳細(xì)步驟。

研究的焦點(diǎn)是一種名為“肺泡2型細(xì)胞”的肺干細(xì)胞。這種細(xì)胞在正常肺組織中負(fù)責(zé)維持氣體交換區(qū)域的穩(wěn)態(tài)，并在肺損傷后參與修復(fù)工作。不過(guò)，當(dāng)這些細(xì)胞產(chǎn)生促癌的KRAS基因突變后，情況就開始發(fā)生變化了。

在小鼠模型中，研究者激活了肺泡2型細(xì)胞中的KRAS突變。他們發(fā)現(xiàn)，這些突變細(xì)胞在癌變極早期就進(jìn)入了一種“再生樣狀態(tài)”。這種狀態(tài)看起來(lái)很像肺組織受傷后在進(jìn)行自我修復(fù)，但是仔細(xì)分析卻顯示它有著其他完全不同的特征。

圖片來(lái)源：123RF

首先，這些擁有KRAS突變的細(xì)胞會(huì)大量分泌一種名為“雙調(diào)蛋白”的信號(hào)分子。這種蛋白可以作用于周圍的成纖維細(xì)胞，激活成纖維細(xì)胞表面的EGFR受體，從而增強(qiáng)它們的促纖維化作用。

作者發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞接收到信號(hào)后，會(huì)進(jìn)入類似傷口愈合時(shí)的狀態(tài)。它們開始大量分泌膠原蛋白等物質(zhì)，在突變細(xì)胞周圍形成一層纖維性支架，為癌細(xì)胞提供了有利的生長(zhǎng)環(huán)境。

另一方面，成纖維細(xì)胞自身會(huì)繼續(xù)分泌信號(hào)蛋白影響局部免疫細(xì)胞的行為。其中，巨噬細(xì)胞在該區(qū)域增多，但它們并不攻擊突變細(xì)胞，反而開始分泌促進(jìn)炎癥和腫瘤生長(zhǎng)的因子。

此外，中性粒細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也會(huì)逐漸聚集。這些免疫細(xì)胞主要防止免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)，避免損傷身體自身組織。而在這一場(chǎng)景下，它們反而幫助突變細(xì)胞逃避了免疫監(jiān)視和攻擊。

綜合來(lái)看，改造后的環(huán)境幫助癌突變細(xì)胞維持異常狀態(tài)，進(jìn)一步重塑周圍組織。這一循環(huán)共同構(gòu)成了一個(gè)適合腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。

圖片來(lái)源：123RF

研究者確認(rèn)，這個(gè)由癌突變細(xì)胞-成纖維細(xì)胞-巨噬細(xì)胞構(gòu)成的信號(hào)回路，對(duì)于腫瘤的早期形成是必需的。但如果切斷它們之間的通訊網(wǎng)絡(luò)，能否阻止腫瘤的發(fā)生？

他們使用了一種已獲批的EGFR抑制劑，來(lái)阻斷成纖維細(xì)胞接收信號(hào)。結(jié)果非常明顯，成纖維細(xì)胞可以保持正常狀態(tài)，不良的免疫反應(yīng)沒(méi)有出現(xiàn)，腫瘤的發(fā)展受到了抑制。

而直接從突變細(xì)胞中破壞雙調(diào)蛋白表達(dá)基因時(shí)，也得到了同樣的結(jié)果。這表明，突變細(xì)胞失去信號(hào)釋放作用，或成纖維細(xì)胞無(wú)法接收信號(hào)都能阻止腫瘤發(fā)展。

作者指出，監(jiān)測(cè)肺組織中雙調(diào)蛋白的表達(dá)水平或特定成纖維細(xì)胞狀態(tài)的變化，可能成為早期篩查肺腺癌的新方向。其次，那些已經(jīng)用于治療晚期肺癌的EGFR靶向藥物，或許可以在高危人群中發(fā)揮預(yù)防作用，在腫瘤尚未成形時(shí)就將其扼殺在搖籃里。

參考資料：

[1] Cardoso, E.C., Lee, H., England, F.J. et al. Early fibrotic niches establish tumour-permissive microenvironments. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10399-6

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