肝性腦�。℉E）是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥，由血液中氨濃度異常升高（高氨血癥）引發(fā)。氨在腸道內(nèi)產(chǎn)生，正常情況下由肝臟解毒，但當(dāng)肝功能衰竭時(shí)，氨會(huì)穿過(guò)血腦屏障，干擾大腦代謝和信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、焦慮甚至昏迷。目前FDA批準(zhǔn)的兩種主要療法——乳果糖和利福昔明——分別通過(guò)促進(jìn)氨排泄或抑制產(chǎn)氨細(xì)菌來(lái)降低氨水平，但存在副作用大、成本高、易產(chǎn)生耐藥性等局限。此外，患者還常伴有支鏈氨基酸（BCAA）水平降低和谷氨酰胺代謝紊亂，進(jìn)一步加重病情。因此，亟需一種能同時(shí)糾正多種代謝失衡的新型治療策略。

近日，新加坡國(guó)立大學(xué)合成生物學(xué)轉(zhuǎn)化研究項(xiàng)目Matthew Wook Chang教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊發(fā)表題為“Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis”的研究論文。該研究利用合成生物學(xué)技術(shù)，對(duì)一株腸道共生乳酸桿菌（Lactobacillus plantarum）進(jìn)行精準(zhǔn)基因改造，構(gòu)建出兩株功能互補(bǔ)的工程菌，分別用于“降氨并產(chǎn)支鏈氨基酸”和“代謝谷氨酰胺”，并在肝性腦病小鼠模型中取得了顯著療效。

研究團(tuán)隊(duì)首先篩選了14株益生菌，選擇遺傳操作成熟的L. plantarum作為底盤。他們敲除了菌株中競(jìng)爭(zhēng)丙酮酸和纈氨酸的代謝旁路，并從其他益生菌中引入關(guān)鍵酶基因，構(gòu)建出“氨捕獲+纈氨酸合成”工程菌Lp-NH3。該菌可將腸道內(nèi)的氨直接轉(zhuǎn)化為纈氨酸，從而同時(shí)降低血氨并補(bǔ)充BCAA。另一株工程菌Lp-Q則通過(guò)過(guò)表達(dá)谷氨酰胺酶并引入“匯”模塊，高效地將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，阻斷了谷氨酰胺在腸道內(nèi)重新水解為氨的惡性循環(huán)。在飲食誘導(dǎo)的高氨血癥小鼠中，口服Lp-NH3使血清氨水平降低3-4倍，同時(shí)腦內(nèi)氨水平也顯著下降，小鼠焦慮樣行為得到改善。

在更接近臨床實(shí)際的小鼠膽管結(jié)扎模型中，Lp-NH3和Lp-Q聯(lián)合治療展現(xiàn)出最優(yōu)效果：血清氨降低約10倍，腦氨降低約6倍，同時(shí)腦內(nèi)BCAA水平顯著升高。行為學(xué)測(cè)試顯示，治療組小鼠在開放場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的探索行為明顯改善，焦慮水平降低。腦組織轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步證實(shí)，工程菌治療恢復(fù)了多巴胺能突觸、谷氨酸能突觸等神經(jīng)信號(hào)通路，并下調(diào)了神經(jīng)炎癥相關(guān)基因表達(dá)。此外，即使長(zhǎng)期給藥，工程菌也不會(huì)在腸道內(nèi)持久定植，停藥72小時(shí)內(nèi)即可被完全清除，且未引起細(xì)菌易位或器官功能損傷。與抗生素利福昔明相比，工程菌在降氨、改善行為和保留腸道菌群多樣性方面均表現(xiàn)更優(yōu)。

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