默沙東的Welireg（貝組替凡）在難治性和早期腎癌二線和輔助治療兩項(xiàng)試驗(yàn)中接連告捷之后，外界對(duì)這款重磅候選藥進(jìn)軍一線治療便寄予了厚望。然而公司披露的III期Litespark-012結(jié)果顯示，在晚期腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）一線治療中，于Keytruda（帕博利珠單抗）聯(lián)合Lenvima（侖伐替尼）方案基礎(chǔ)上加用Welireg，無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存期還是總生存期均未顯示出改善。默沙東和衛(wèi)材這款“王炸組合”最終折戟于3期。

“必勝局”變“驚天雷”

貝組替凡是全球首個(gè)HIF-2α抑制劑，通過(guò)選擇性阻斷HIF-2α與HIF-1β形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，抑制VHL-HIF信號(hào)通路下游VEGF等促血管生成基因表達(dá)，從而干預(yù)腫瘤缺氧驅(qū)動(dòng)的血管生成與細(xì)胞增殖過(guò)程。

貝組替凡基礎(chǔ)信息

來(lái)源：Pharma ONE藥物研發(fā)大數(shù)據(jù)平臺(tái)，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心

該藥于2021年首次獲FDA批準(zhǔn)用于VHL病，2023年底正式進(jìn)軍腎癌治療，2025全球銷(xiāo)售額達(dá)7.16億美元，同比增幅41%。

2024年11月，NMPA批準(zhǔn)貝組替凡片（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20240135）上市。適用于治療不需要立即手術(shù)治療的von Hippel-Lindau病相關(guān)腎細(xì)胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的成人患者。

貝組替凡獲批信息

來(lái)源：Pharma ONE藥物研發(fā)大數(shù)據(jù)平臺(tái)，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心

2025年ESMO大會(huì)上，KEYMAKER-U03研究的子研究03A曾讓整個(gè)泌尿腫瘤圈為之振奮。在評(píng)估多種帕博利珠單抗三聯(lián)療法的傘式研究中，貝組替凡+帕博利珠單抗+侖伐替尼的三聯(lián)組合交出了一份驚艷的答卷：客觀緩解率78%，完全緩解率達(dá)12.5%（接近標(biāo)準(zhǔn)雙藥方案的兩倍），中位無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)達(dá)31.8個(gè)月，比對(duì)照組26.3個(gè)月顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了55%（HR=0.45）。當(dāng)時(shí)，業(yè)內(nèi)幾乎一致認(rèn)為，HIF-2α抑制劑的加入將為一線腎癌治療掀開(kāi)新篇章甚至終結(jié)腎癌化療時(shí)代。

然而，III期LITESPARK-012試驗(yàn)結(jié)果無(wú)疑給這個(gè)猜想潑了一頭冷水。該試驗(yàn)旨在評(píng)估針對(duì)晚期RCC患者的一線聯(lián)合治療方案，具體包括兩種組合：其一是三聯(lián)療法，由默沙東的抗PD-1療法帕博利珠單抗、衛(wèi)材的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼以及默沙東同類(lèi)首創(chuàng)的HIF-2α抑制劑貝組替凡共同組成；另一方案則評(píng)估了MK-1308A（即帕博利珠單抗與在研抗CTLA-4抗體quavonlimab的復(fù)方制劑）聯(lián)合侖伐替尼的效果。兩種聯(lián)合方案均與帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼方案進(jìn)行對(duì)比。

結(jié)果顯示，上述兩種聯(lián)合方案在一線治療晚期RCC患者時(shí)均未能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期這兩項(xiàng)雙主要終點(diǎn)。聯(lián)合方案的安全性特征與此前各項(xiàng)研究中觀察到的單藥及帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼方案的安全性特征基本一致。

三聯(lián)方案的失敗，源于貝組替凡作為“加法項(xiàng)”未能帶來(lái)足夠?qū)挼寞熜г隽?；而CTLA-4組合的失利，則再次印證了Exelixis Cosmic-313研究已經(jīng)發(fā)出的警告——在PD-1的強(qiáng)勢(shì)底盤(pán)上疊加CTLA-4抑制劑，非但不能線性提升療效，反而可能因毒性疊加而適得其反。

聯(lián)合用藥背后的“加法陷阱”

在VHL綜合征相關(guān)腎癌中，貝組替凡幾乎改寫(xiě)了這個(gè)罕見(jiàn)病種的診療格局。而在更廣闊的散發(fā)性ccRCC中，HIF-2α通路的驅(qū)動(dòng)地位同樣無(wú)可爭(zhēng)議——約90%的ccRCC存在VHL基因失活導(dǎo)致的HIF累積。

從機(jī)制上講，把HIF-2α抑制劑推到一線，疊加PD-1和VEGFR-TKI，邏輯上是成立的，但Litespark-012的失敗提示我們，“加法”并不總能換來(lái)“乘數(shù)效應(yīng)”。因?yàn)?strong>并非所有靶點(diǎn)疊加都能線性提升療效，毒性疊加、藥物拮抗、生物標(biāo)志物篩選缺失，都可能在III期階段讓精心設(shè)計(jì)的組合拳打空。

其次是腎癌一線治療的“內(nèi)卷”或許已經(jīng)觸及“天花板”。現(xiàn)有的PD-1+TKI雙聯(lián)方案已經(jīng)將PFS推到了20-24個(gè)月、OS推到了50個(gè)月以上的高位。這是什么概念？放在十年前，晚期腎癌一線治療的中位PFS不過(guò)8-11個(gè)月（舒尼替尼時(shí)代）。如今，這個(gè)數(shù)字已經(jīng)翻了兩倍多。任何新增藥物要在統(tǒng)計(jì)學(xué)上“打贏”，不僅需要實(shí)打?qū)嵉寞熜г鲆?，還需要這個(gè)增益幅度足夠大、足夠持續(xù)，才能穿過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)周期。

更關(guān)鍵的是，Litespark-012的樣本量高達(dá)1688例。在如此大的樣本量下，早期研究中觀察到的PFS優(yōu)勢(shì)很可能被“稀釋”——因?yàn)殡S著樣本擴(kuò)大，患者群體的異質(zhì)性增加，三聯(lián)方案的增量獲益在不同亞組中表現(xiàn)不一，最終導(dǎo)致整體效應(yīng)不顯著，使二線期的驚艷信號(hào)在一線遭遇“均值回歸”。

對(duì)于衛(wèi)材而言，侖伐替尼在K藥的護(hù)航下已經(jīng)成為一線ccRCC的黃金標(biāo)準(zhǔn)之一，任何三聯(lián)方案的失敗都是對(duì)這一標(biāo)準(zhǔn)地位的變相確認(rèn)。而對(duì)于默沙東，貝組替凡是其寄予厚望的“重磅接班產(chǎn)品”，需要一個(gè)一線適應(yīng)癥來(lái)將其銷(xiāo)售預(yù)期推上高位。LITESPARK-012的失利，讓貝組替凡從“潛在標(biāo)準(zhǔn)治療基石”退回到“重要但非顛覆性的補(bǔ)充角色”。這次，默沙東終究沒(méi)能從“PD-1+TKI”的黃金底盤(pán)中榨出額外收益。

值得注意的是，默沙東強(qiáng)調(diào)，LITESPARK-012的失敗不影響貝組替凡在其他LITESPARK項(xiàng)目中的推進(jìn)，包括與衛(wèi)材聯(lián)合開(kāi)展的研究。此外，基于LITESPARK-011的二線適應(yīng)癥申請(qǐng)正在FDA審評(píng)中。

“王炸組合”一線折戟，給正在追趕的Arcus及其HIF-2α抑制劑casdatifan也提了個(gè)醒。現(xiàn)在回頭看，吉利德去年放棄casdatifan的選擇權(quán)，或許不完全是“短視”。

腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)從來(lái)不是簡(jiǎn)單的升級(jí)打怪，在PD-1和TKI已經(jīng)筑起的高臺(tái)之上，下一波突破或許不在“加法”，而在“減法”——找到那些真正能從強(qiáng)化治療中獲益的亞群，讓剩下的人免于過(guò)度治療。

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